[发明专利]一种阿哌沙班的制备方法

说明书

本发明公开了一种阿哌沙班的制备方法，包括以下步骤：1)式II化合物在水和有机溶剂两相体系下与式III化合物反应，得到式IV化合物；2)式IV化合物在碱和相转移催化剂条件下环合反应，得到式V化合物；3)式V通过氨解反应得到式I阿哌沙班。本发明操作简单、成本低、适用于大规模工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种药物化合物的制备方法，特别涉及一种阿哌沙班(Apixaban)的制备方法。

背景技术

阿哌沙班的化学名称是：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并(3,4-c)吡啶-3-甲酰胺的制备方法，化学文摘号：503612-47-3，其结构式如下：

阿哌沙班(BMS-562247)是由百时美-施贵宝(Bristol-Myers Squibb)和辉瑞(Pfizer)联合研发的抗凝血药物，于2011年5月获准欧盟上市，用于预防接受择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现静脉血栓栓塞症事件(VTE)。2012年12月，阿哌沙班片相继在美国、日本、加拿大获得批准，用于非瓣膜性房颤成年患者预防卒中和全身性栓塞，2014年3月美国增加适应症：髋关节或膝关节择期置换手术预防静脉血栓栓塞事件。2014年7月和8月，分别在欧盟和美国增加了适应症：用于成年患者治疗深静脉血栓形成和肺动脉血栓栓塞症以及预防深静脉血栓形成和肺动脉血栓栓塞症复发。

阿哌沙班能预防血栓，但出血的不良反应低于华法林；同时，在众多凝血因子Xa的抑制剂中阿哌沙班表现出高度的选择性，良好的生物利用度和高效的治疗效果，为静脉血栓栓塞提供一种更安全有效的临床治疗选择。

目前，阿哌沙班文献报道工艺路线主要有下列7条。

2010年公开专利WO2010030983提供了制备阿哌沙班的路线。

Scheme 1路线以对碘苯胺和5-溴戊酰氯为原料，经酰胺化-环合反应得化合物1，化合物1依次经过二氯化、消除反应、亲核取代反应得化合物2，化合物2与化合物3经[3+2]环合-消除反应得化合物4，化合物4与δ-戊内酰胺反应得化合物5，化合物5在氨的乙二醇溶液中氨解得阿哌沙班I。

该路线中，昂贵碘化物的使用，化合物4与δ-戊内酰胺反应的单步收率低，同时采用高温回流反应、氯化反应，存在较大的安全风险，因此该路线不适合工业化生产。

2003年公开专利WO2003049681提供了制备阿哌沙班的2条路线。

Scheme 2路线以δ-戊内酰胺为原料经二氯化、消除反应得化合物6，化合物6与吗啉发生亲核取代反应得化合物7，化合物7与化合物3经[3+2]环合-消除反应得化合物8，化合物8与化合物1反应，并水解得化合物9，化合物9与氯甲酸异丁酯形成混合酸酐再与过量氨水氨解得阿哌沙班I。

该路线中，昂贵碘化物的使用，采用高温回流反应、氯化反应，存在较大的安全风险，因此该路线不适合工业化生产。

Scheme 3路线以对碘苯胺和5-溴戊酰氯为原料，经酰胺化-环合反应得化合物1，化合物1依次经过二氯化、消除反应、亲核取代反应得化合物2，化合物2与δ-戊内酰胺反应得化合物10，化合物10与化合物3经[3+2]环合-消除反应得化合物5，化合物5在甲醇钠的存在下，与甲酰胺反应得阿哌沙班I。

该路线中，昂贵碘化物的使用，采用高温回流反应、氯化反应，存在较大的安全风险，因此该路线不适合工业化生产。

2006美国专利US20060069258和2012年公开专利CN102675314提供了阿哌沙班的制备路线。