[发明专利]一种阿哌沙班的制备方法

权利要求书

1.一种阿哌沙班的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)在水和有机溶剂两相体系下，式II化合物与式III化合物反应，得到式IV化合物；

其中，式III化合物中的R选自：氯、溴、碘、甲基磺酸酯基、苯基磺酸酯基、对甲基苯基磺酸酯基；

式III化合物中的X选自：氯、溴、乙酰氧基、三甲基乙酰氧基；

2)在碱和相转移催化剂条件下，式IV化合物进行环合反应，得到式V化合物；

3)式V通过氨解反应得到式I化合物阿哌沙班。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1)中，有机溶剂选自：二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、丙酮中的一种或多种；

式II化合物与有机溶剂的用量比为：1克式II化合物/5毫升有机溶剂～1克式II化合物/20毫升有机溶剂；

式II化合物与式III化合物的摩尔比为1:1.05～1:2.00；

所用的碱选自：碳酸锂、碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉中的一种或多种；

式II化合物与碱的摩尔比为1:1.05～1:2.00；

碱的水溶液质量百分数浓度为：10％～40％；

反应温度为-10℃～60℃；

反应时间为0.5～2小时。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述步骤1)中，所述有机溶剂为丙酮和四氢呋喃；

式II化合物与有机溶剂的用量比为：1克式II化合物/8毫升有机溶剂～1克式II化合物/12毫升有机溶剂；

式II化合物与式III化合物的摩尔比为1:1.10～1:1.30；

所用的碱为碳酸钾、碳酸钠中的一种或他们的混合物；

式II化合物与碱的摩尔比为1:1.10～1:1.30；

碱的水溶液质量百分数浓度为质量百分数40％；

反应温度为-5℃～0℃。

4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为丙酮；

所用的碱为碳酸钾。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤2)中，所用的碱选自：碳酸锂、碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉中的一种或多种；

式IV化合物与碱的摩尔比为1:1.20～1:4.00；

相转移催化剂选自：四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氟化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三乙基氯化铵、18冠6醚的一种或多种；

式IV化合物与相转移催化剂的摩尔比为1:1.20～1:2.00；

所用的溶剂选自：二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、丙酮中的一种或多种；

式IV化合物与溶剂比为：1克式IV化合物/5毫升有机溶剂～1克式IV化合物/20毫升有机溶剂；

反应温度为0℃～60℃；

反应时间为0.5～2小时；

打浆溶剂选自：乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、甲苯一种或多种。

6.如权利要求5所述的方法，其特征在于：所述步骤2)中，所用的碱选自：碳酸钾、碳酸钠中的一种或他们的混合物；

式IV化合物与碱的摩尔比为1:2.50～1:3.00；

相转移催化剂选自：四丁基溴化铵、四丁基氟化铵；

式IV化合物与相转移催化剂的摩尔比为1:1.30～1:1.50；

所用的溶剂选自：二氯甲烷和四氢呋喃；

式IV化合物与溶剂比为：1克式IV化合物/8毫升溶剂～1克式IV化合物/12毫升溶剂；

反应温度为25℃～30℃；

打浆溶剂选自：乙酸乙酯和乙酸异丙酯。