[发明专利]烯烃化雌二醇类化合物及其制备与应用

说明书

本发明涉及烯烃化雌二醇类化合物及其制备与应用，筛选提供了雌二醇药物最适烯烃化修饰位点。所述不同位点修饰的雌二醇药物的结构如式(1)～(6)所示。其对于前列腺癌细胞系PC‑3及乳腺癌细胞MCF‑7具有优异的抑制活性，抗肿瘤活性可提高2‑3倍。本发明通过筛选提供雌二醇药物最适烯烃化修饰位点(2号位点为最适修饰位点)，为雌二醇药物的修饰奠定了基础。

(一)技术领域

本发明涉及烯烃化雌二醇类化合物及其制备与应用。

(二)背景技术

《2018年全球癌症统计数据》报告显示，中国癌症发病率及死亡率均列全球首位，其中乳腺癌和肺癌分别是我国女性和男性发病死亡率最高的癌症。而乳腺癌疾病的发生与体内雌激素的含量有着密切的关联。已知雌激素可以刺激雌激素依赖性疾病，如子宫内膜癌和乳腺癌的发生。目前，大多数雌激素依赖性疾病的治疗手段除手术、化疗和免疫疗法外，雌激素生物合成的抑制和雌激素作用的阻断也是这些疾病的标准疗法，但该治疗手段段副作用极大且周期长。当前，不少研究者认为乳腺癌、前列腺癌等的治疗需要采用多模式方法，以根除残留的癌细胞并预防疾病的复发。雌激素可激活MAPK通路，包括：增加P27蛋白的降解，进而促进乳腺癌细胞过度增生；与雌激素受体结合，激活其中的AKT和ERK1/2信号转导通路，促进子宫内膜癌和乳腺癌细胞增殖；通过ERK1/2信号通路刺激子宫内膜癌细胞的增殖，而雌二醇可通过非转录效应激活MAPK信号通路，促进子宫内膜癌的发生与发展。因此，阻断MAPK/ER通路有可能成为雌激素依赖性癌症的一个新的分子靶标治疗途径。但是要通过研究阻断信号通路来调控疾病的发生与进展历时久远且涉及因素众多，存在较大的风险。

现已开发了几种抗乳腺癌药物，但该疾病的发病率和死亡率如此之高，且这些类固醇性激素与疾病的发生和进展的相关性仍未得到较好的解释。以至于寻找并改良预防和治疗乳腺癌的药物仍然是热门。

烯烃类化合物因为成本低易得到等优势，在有机合成的发展中占有重要的地位。双键基团是烯烃分子中的官能团，具有活泼的化学性质，可以发生亲电加成反应，硼氢化反应、自由基加成反应及聚合反应等。烯烃自身具有生物学意义得益于烯键上的碳可以进攻生物体内的亲核性蛋白，如巯基蛋白等，形成共价结构，使其结合更牢固，进而更好地发挥作用。烯基砜以及环烯基等都具有一定的生物学价值，且被广泛应用于修饰用化合物。但是雌激素类药物由于存在羟基基团而难以被修饰，目前对于雌二醇药物的研究通常是对苯环上的羟基进行酯化等修饰，而对于其邻位的修饰微乎其微，故对雌二醇药物进行邻位修饰，进一步引入具有生物学意义的烯烃化合物对于进一步确定药物作用位点，进而实现新药开发及研究具有重要的生命学意义。因此对雌激素类抗肿瘤药物的修饰已然成为药物专家研究的新的方向。

(三)发明内容

本发明目的是提供具有良好的抗肿瘤活性的烯烃化雌二醇类化合物，以及其制备方法与应用。

本发明采用的技术方案是：

烯烃化雌二醇类化合物，其结构式为下式之一：

本发明还涉及制备所述烯烃化雌二醇类化合物的方法。

所述化合物为式(1)～式(4)化合物之一时，所述方法包括：

(A)将雌二醇溶于乙腈溶剂中，加入N-碘代丁二酰亚胺、三氟甲磺酸铟，于20～50℃反应完全后，反应液经分离提纯得到式(7)所示的2-碘代雌二醇；

(B)将2-碘代雌二醇溶于N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，加入烯烃化合物、醋酸钯、三乙胺，于80～120℃反应完全后，所得反应液经分离纯化得到式(1)～式(4)化合物之一；所述烯烃化合物为下列之一：甲基乙烯砜、丙烯酸、1-戊烯-3-酮、丙烯酸甲酯。

步骤(A)中雌二醇、N-碘代丁二酰亚胺、三氟甲磺酸铟物质的量之比为1:0.05～0.2:1.0～1.5。