[发明专利]一种模拟天然产物结构的环肽化合物及其制备方法

说明书

本发明涉及模拟天然产物结构的环肽化合物及其制备方法。制备方法为：式Ⅰ化合物、二价钯催化剂和银盐在加热、搅拌作用下在溶剂中进行分子内芳基化反应构建环肽，生成式Ⅱ化合物。本发明制备的环肽化合物，芳基化位点具有多样性，可扩展到大部分的疏水性氨基酸（N‑端与PA相连的氨基酸）的侧链γ‑位甲基或者亚甲基进行分子内芳基化反应构建环肽，克服了原有可选择氨基酸种类局限的缺点，有效地构建了新颖的芳环支撑型环肽化合物。这类环肽的芳环支撑结构能够完全整合入环肽分子的骨架当中，形成新颖的类似天然产物的3D结构，为后续进行环肽分子库的构建以及高通量药物筛选提供了非常有利的支撑。

技术领域

本发明属于多肽化学合成领域，具体涉及一种模拟天然产物结构的环肽化合物及其制备方法。

背景技术

现阶段，合成化学对于发展小分子药物(MW500D)来说已经得到了非常显著的提升。但是化学家在探索更大的“中分子”(500-2000D)用于药物研究方面却是非常的滞后。而这一类分子在小分子药物以及生物药之间占据了非常大的空间，在干预和调节一些非常棘手的生物途径中，拥有着非常大的潜能，例如蛋白质-蛋白质相互作用。为了能够充分自由的探索这一领域进行药物发现，新的策略用于设计和构建相对较大的且具有多样性的结构以及生物物理学性质的分子是非常有必要的。环肽化合物具有着各种手性砌块的组合，以及被限制的三维拓扑结构，从而提供了一个非常便捷和通用的平台产生大量的结构多样化的“中分子”。

自然界中的天然产物有很多是环肽化合物，天然产物中的环肽链接结构，除了酯键、酰胺键和二硫键之外，还有一种芳环支撑的环肽骨架结构，其中许多分子如，hisbispetin A，celogentin C和mauritine A(如图3所示)都有着较好的生物活性。在自然界中通过生物途径合成这种芳环支撑的环肽骨架，通常是酶催化的方式在具有疏水性氨基酸和芳香性氨基酸的侧链通过碳-氢功能化反应形成链接结构从而构建环肽天然产物。这种较为刚性的、平面的且疏水性的链接结构能够完全整合到环肽的整体骨架中，形成独特的3D支撑结构。而且跟弱的非共价键相互作用，如氢键作用相比，芳环支撑的链接结构对多肽整体骨架有着更为直接的控制力，从而提供了一种强大的设计元素帮助化学家们去创造这种良性的环肽分子。

但是，对于这种芳环支撑的环肽分子的研究仍然处于初始阶段。现阶段，金属催化的直接分子内芳基化反应也彰显出了一定的优势来创造这一类的环肽分子。Noisier/Albericio课题组和王欢课题组都独立报道了Pd催化的、以多肽骨架为导向分子内芳基化反应，从而构筑了N-端由Phth保护的丙氨酸侧链β位甲基与苯丙氨酸侧链苯环链接结构。虽然这一反应的好处在于没有使用额外加入的导向基团，但是这个反应局限于多肽底物的组成以及较短的多肽链长度，而且绝大多数底物需要使用张力较小的间位取代的碘代苯丙氨酸去完成链接结构。2018年，我们课题组报道了一种以AQ为导向基团，通过金属Pd催化的方法，进行分子内芳基化反应构建环肽(Zhang,X.；Chen,G.Nat.Chem.2018,10,540)。这一反应可以非常高效地进行，但是其引入含有AQ的烷基链嵌入多肽骨架，只能局限于直链羧酸的羰基β-位进行分子内芳基化反应，很多种氨基酸无法得到利用。

因此，在芳环支撑型环肽化合物的合成构建中，如何拓展分子内芳基化的反应位点是目前需要解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种模拟天然产物结构的环肽化合物及其制备方法。本发明的环肽化合物，芳基化反应位点具有多样性，可以扩展到大部分的疏水性氨基酸(N-端与PA相连的氨基酸)的侧链γ-位甲基或者亚甲基进行，克服了原有可选择氨基酸种类局限的缺点。本发明在肽链N-端多种疏水性氨基酸的γ-位进行分子内芳基化反应构建环肽，有效地构建了新颖的芳环支撑型环肽化合物。这类环肽的芳环支撑结构能够完全整合入环肽分子的骨架当中，形成新颖的类似天然产物(hisbispetin A，celogentin C和mauritine A)的3D结构，而且具有较好的刚性且复杂的立体化学，这为后续进行环肽分子库的构建以及高通量药物筛选提供了非常有利的支撑。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：