[发明专利]一种新的白藜芦醇及其衍生物合成方法及应用

说明书

本发明属于有机合成技术领域，公开了一种新的白藜芦醇及其衍生物合成方法及应用，以3,5‑双取代苯胺I为原料，经重氮化还原生成3,5‑双取代芳基肼II，乙酰后得到酰基芳基肼III，随后在过渡金属钯及铜共催化下发生Heck偶联得到白藜芦醇衍生物，最后经脱保护得到目标产物白藜芦醇。本发明将提供一种可高效的白藜芦醇的合成方法。通过使用芳基酰基肼作为一种新的芳基化试剂，在过渡金属催化剂催化下，立体选择性合成白藜芦醇。本发明所述方法原料易得、操作简便、立体选择性高，可为白藜芦醇及相关衍生物的合成提供高效方法。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种新的白藜芦醇及其衍生物合成方法及应用。

背景技术

目前，最接近的现有技术：

白藜芦醇是一种具有二苯乙烯结构的骨架的活性天然产物，属于黄酮类的多酚化合物。白藜芦醇于1939年首次从毛叶藜芦的根部提取而获得，在自然界中广泛存在于葡萄、红酒、花生等植物中。其结构存在顺式和反式两种异构体，在紫外灯照射下可互相转化，自然界中以反式结构为主。白藜芦醇具有广泛的药理活性，比如抗肿瘤、抗炎、抗菌、抗糖尿病、抗老年痴呆及预防心血管疾病等作用。围绕白藜芦醇的衍生物设计与改造，是药物化学研究人员长期以来关注的焦点。由于白藜芦醇在天然产物中的含量低，需要分离提纯得到，且植物中白藜芦醇的含量受原料、季节及地区等因素的限制，生产成本较高。因而，发展一种新的白藜芦醇的高效合成方法具有重要意义。

现有制备白藜芦醇的方法主要分为生物合成法及化学合成法，前者通常涉及多种生物催化酶的参与，操作较为繁琐，生产成本高。目前白藜芦醇的生产方法主要以化学合成为主，主要分为以下三种途径：Perkin反应合成法、Witting-Homer反应合成法、Heck反应合成法。下面分别进行简要介绍：

1)Perkin反应合成法

2003年，Solladie′等报道了改进后的Perkin法合成白藜芦醇。以1,3-二异丙氧基苯及4-异丙氧基苯乙酸为原料，经Perkin缩合、脱羧、构型转化及脱异丙基等四步反应，以总收率55％得到目标化合物。该方法存在反应步骤多、反应条件剧烈且较为苛刻，不适合工业化生产。

2)Witting-Homer反应合成法

2008年，魏运洋等报道了采用Witting-Homer反应法来全合成白藜芦醇。该方法以3,5-二羟基苯甲酸为原料，经酯化、苯甲酰化、还原、溴化、Arbuzov重排、Witting-Homer反应及脱保护等7步反应制得目标化合物。该方法虽然新颖，但同样面临合成步骤多，反应条件较为敏感苛刻等不利因素，不适于工业化生产。

3)Heck反应合成法

Heck反应是偶联反应的一种，是构建C＝C双键最为经典、高效的合成方法，通常在过渡金属钯的催化下实现。围绕Heck偶联反应研究白藜芦醇的合成方法的文献报道较多，代表性的有Moro等于2008年报道了三步合成白藜芦醇的方法，总收率达72％，反应效果较好。

此外，卤代芳烃、芳基硼酸等传统的芳基化试剂也常用作芳基化试剂，通过Heck反应来制备白藜芦醇。这些传统的芳基化试剂虽然取得了较好的反应效果，但也存在诸多弊端。比如，这些芳基化试剂通常需要预活化、反应条件较为敏感、反应过程中形成大量过渡金属无机盐会造成环境污染等。因而，开发一种新型、绿色的芳基化试剂来反应制备白藜芦醇，更为符合当今绿色药物合成工艺的理念。

近年来，芳基肼作为一种新型、绿色的芳基化试剂成为有机化学及药物化学相关人员研究的热点，发展系列新颖、高效的合成方法学。

综上所述，现有技术存在的问题是：