[发明专利]2-(烷基氨基)乙基苯甲酸酯类化合物的合成方法

说明书

本发明公开了2‑(烷基氨基)乙基苯甲酸酯类化合物的合成方法，特别是氨基氮原子上的氢原子被一个烷基取代化合物的合成方法，所述方法以2‑((叔丁氧羰基)氨基)乙基苯甲酸酯为原料，强酸条件下去除叔丁氧羰基保护基、“一锅合成法”合成式(I)所示化合物；或者将2‑((叔丁氧羰基)氨基)乙基苯甲酸酯溶于有机溶剂，加入强碱和烷基化试剂，生成氮原子上的单烷基取代2‑(烷基氨基)乙基苯甲酸酯类化合物。

技术领域

本发明涉及N-烷基取代乙醇胺类化合物的合成方法。更具体方面的说明，本发明涉及了2-(烷基氨基)乙基苯甲酸酯类化合物的合成方法，特别是氮原子上单烷基取代物的合成方法。

背景技术

N-烷基取代乙醇胺类化合物是一类重要的化工原料。这些化合物在医药生产中被用作中间体用以生产普鲁卡因等局部麻醉药物，在石油工业中被用作酸性气体的吸收处理剂。除此之外，N-烷基取代乙醇胺类化合物在塑料的生产中也被广泛应用(参见Ethanolamines and Propanolamines,in Ullmann's Encyclopedia of IndustrialChemistry，2012 Wiley-VCH Verlag GmbHCo.KGaA,Weinheim)。

乙醇胺分子的氨基NH₂基团上边的两个氢原子的化学性质等同，文献报道的大多数氮原子上的N-烷基化反应都是通过添加过量的烷基化试剂从而得到N,N-二烷基取代化合物。如果要取得N-单烷基取代产物，一般都是通过精确控制加料比和反应温度，从而使得主要产物为单烷基取代物再进行后续分离。这样一来在后续的分离纯化处理过程中难免浪费巨大成本。

专利WO2003/105845,2003,A1中提供了2-(甲基氨基)乙基苯甲酸酯盐酸盐的一种制备方法，然而该方法的使用了本身就具有甲基的N-甲基乙醇胺作为原料进行酰化得到产物。由此得知该方法并不是一种选择性的在氮原子上进行单取代烷基化的反应。

本专利提供2-(烷基氨基)乙基苯甲酸酯类化合物的合成方法，特别是氮原子上单烷基取代物的合成方法。

本专利所述方法以市售N-(叔丁氧羰基)乙醇胺为起始原料。为了防止N-(叔丁氧羰基)乙醇胺分子中的羟基在后续反应中带来副反应，需要先用保护集团将其保护。优选的，苯甲酰基被选为保护集团，得到的产物为2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基苯甲酸酯。

2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基苯甲酸酯可以用已知的方法制得。该反应可以在碱性条件下使用偶联剂(例如N,N’-羰基二咪唑或者1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)令N-(叔丁氧羰基)乙醇胺与苯甲酸发生酯化反应制得(参见文献Journal ofOrganic Chemistry,2014,vol.79,#19,p.9347-9354)。

叔丁氧羰基保护剂在强酸性条件下不稳定，上述方法制得的2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基苯甲酸酯在强酸性条件下可以脱去叔丁氧羰基得到对应酸类的2-氨基乙基苯甲酸酯盐。

文献Journal of Organic Chemistry,2014,vol.79,#19,p.9347-9354中阐释了一种使用有机强酸三氟乙酸去除叔丁氧羰基保护基，得到2-氨基乙基苯甲酸酯三氟乙酸盐的方法。该方法产率较高且无需后续提纯，但是反应速度较慢而限制了其应用价值(文献中需先室温反应16小时，再加热到40℃反应24小时)。

上文所述的文献Journal of Organic Chemistry,2014,vol.79,#19,p.9347-9354中作者也叙述了从2-氨基乙基苯甲酸酯三氟乙酸盐得到游离态2-氨基乙基苯甲酸酯的方法。于2-氨基乙基苯甲酸酯三氟乙酸盐的二氯甲烷溶液中加入过量的有机碱三乙基胺，使得2-氨基乙基苯甲酸酯三氟乙酸盐中的三氟乙酸部分被三乙基胺中和从而得到游离态2-氨基乙基苯甲酸酯。作者发现该物质在室温下不稳定，会自发的发生重排反应而缓缓转变为N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺，大大限制了2-氨基乙基苯甲酸酯在合成当中的应用。