[发明专利]一种哌啶并噻吩衍生物及其在制备治疗银屑病的药物中的应用

说明书

本发明提出了一种哌啶并噻吩衍生物，式(I)所示的化合物WB518或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物或前药。本发明还提出了包含式(I)化合物的药物组合物。本发明还提出了所述哌啶并噻吩衍生物在制备治疗银屑病的药物中的应用，在制备用于治疗STAT3高表达相关炎症疾病的药物中的应用。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种哌啶并噻吩衍生物及其在制备治疗银屑病的药物中的应用。

背景技术

银屑病(Psoriasis)，俗称牛皮癣，是一种常见的慢性和复杂性免疫介导的炎性皮肤病。全球发病率大概在2％-3％左右，影响约2亿1千500万人口，中国银屑病患者超过600万，且发病率逐年上升。银屑病不仅是一种皮肤病，而是全身的系统性疾病。银屑病患者心血管疾病、类风湿、癌症的发病率高于正常人数倍，超过30％的银屑病患者会发展为银屑病关节炎，超过60％的银屑病患有不同程度的抑郁症。虽然银屑病一般不危及生命，但是银屑病对患者生活质量的影响，已超过糖尿病、心肌缺血和慢性阻塞性肺病。市场研究报告表明，2010年全球银屑病市场价值为42亿美元，2014年为74.9亿美元，预计2019年达到90.2亿美元。

目前，银屑病致病机制尚不十分明确，且没有治疗方式可以完全治愈，目前治疗方式包括常规治疗和生物治疗，主要用于缓解症状和预防疾病的演变，以改善患者的生活质量。常规治疗包括局部治疗、光疗和全身治疗；轻度至中度银屑病通常接受局部治疗。主要局部用药包括皮质类固醇、类维生素A(如他扎罗汀)，钙调神经磷酸酶抑制剂(如他克莫司)、维生素D类似物(如卡泊三烯或骨化三醇)，以及组合如卡泊三醇加倍他米松二丙酸酯。对于更严重的牛皮癣，通常需要光疗和全身性口服药物如甲氨蝶呤，阿曲汀或环孢菌素。常规治疗方式(局部和全身治疗)由于副作用而使使用受到限制。生物治疗的疗效优于常规治疗，短期副作用小，但是价格昂贵，且长期副作用未知，可能与感染、癌症的风险有关，因此，很有必要研发抗银屑病新药。

已有研究显示STAT3信号途径与银屑病进展密切相关，STAT3是银屑病的分子靶点。结合银屑病的最新基础研究成果，筛选和鉴定靶向STAT3小分子药物，研发具有我国自主知识产权的银屑病治疗的潜在新药,并阐明其作用的分子机制，为后续新药研发奠定基础，具有重要的理论意义和广阔的应用前景。

发明内容

本发明公开了一种哌啶并噻吩衍生物WB518，可用于治疗银屑病，其包括式(Ⅰ)所示化合物或式(Ⅰ)所示化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物或前药；

式(Ⅰ)化合物即WB518是一种小分子化合物，其分子式为C₂₀H₁₆BrN₅O₅S，分子量为518.31，其化合物名称为：2-(1-甲基-4-吡唑)-甲酰胺基-3-氰基-4-甲氧基酰基-6-(5-溴呋喃-2-羰基)-4,5,6,7-四氢[2,3-c]哌啶并噻吩。

本发明还提出了一种药物组合物，其包括如上所述的哌啶并噻吩衍生物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、代谢产物或前药，以及药学上可接受的载体。

本发明还提出了所述哌啶并噻吩衍生物在制备用于治疗STAT3高表达相关炎症疾病的药物中的应用。其中，所述STAT3高表达相关炎症疾病包括银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症和心肌炎等；所述哌啶并噻吩衍生物包括式(Ⅰ)化合物或其水合物或药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。