[发明专利]11-脱氧甘草次酸硬脂醇酯、衍生物、斑蝥素脂质体、制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种11‑脱氧甘草次酸硬脂醇酯、衍生物、斑蝥素脂质体、制备方法和应用，其中11‑脱氧甘草次酸硬脂醇酯是直接将甘草次酸硬脂醇酯加入锌汞齐进行脱氧处理，即先酯化反应再脱氧处理，11‑脱氧甘草次酸硬脂醇酯再与丁二酸酐经酰化反应得到11‑脱氧甘珀酸硬脂醇酯，与溴乙酰半乳糖苷等反应得到11‑脱氧甘草次酸硬脂醇酯‑3‑O‑半乳糖苷；11‑脱氧甘珀酸硬脂醇酯和11‑脱氧甘草次酸硬脂醇酯‑3‑O‑半乳糖苷修饰的斑蝥素脂质体具有良好的肝靶向性，能减轻其不良反应，抑制肿瘤细胞增殖，诱导其凋亡，增强药物疗效，脂质体包封率较高。

技术领域

本发明属于药物载体技术领域，具体涉及一种11-脱氧甘草次酸硬脂醇酯、衍生物、斑蝥素脂质体、制备方法和应用。

背景技术

脂质体作为药物被动靶向的一种主要载体，经静脉给药后，主要被肝脏的非实质细胞所吞噬并进一步消除，极少到达肝实质细胞。而实际上，有关肝的大多数病变如肝癌、肝炎、肝硬化等多发生于实质细胞，他是肝脏的重要细胞，也是肝脏的大多数代谢场所。因此只有提高脂质体在肝实质细胞的靶向性，才有助于抗癌药物更好地发挥作用。

斑蝥素是鞘翅目芜菁科昆虫斑蝥所含抗癌有效成分，是我国开发的一种抗肿瘤药物，主要用于原发性肝癌、胃癌、乳腺癌等的治疗，具有升高白细胞、保护肝细胞，调节免疫等作用，但是由于其毒性大，目前通常用去甲斑蝥素。目前去甲斑蝥素制剂主要有片剂和注射液，片剂给药剂量大，注射液药物生物利用度差，而且对泌尿系统有较强的刺激性及胃肠道不良反应。因此，临床应用受到限制，影响了抗癌效果。现有技术中通常是采用甘草次酸及其衍生物修饰去甲斑蝥素脂质体，改变去甲斑蝥素在体内的分布情况，呈现肝靶向性，降低不良反应。如吴超等在《甘草次酸衍生物修饰去甲斑蝥素脂质体在小鼠体内肝靶向性研究》中公开了用甘草次酸硬脂醇酯-3-O-半乳糖苷修饰去甲斑蝥素脂质体，但是甘草次酸硬脂醇酯-3-O- 半乳糖苷常伴随有假醛固酮增多症(表现为患者长期用药后出现水肿、湿疹、低血钾等现象)，限制了它在临床上的广泛应用。

发明内容

本发明的目的是克服现有甘草次酸及其衍生物修饰斑蝥素脂质体具有假醛固酮副作用，提供一种11-脱氧甘草次酸硬脂醇酯、衍生物、斑蝥素脂质体、制备方法和应用，斑蝥素脂质体具有良好的肝靶向性，能减轻其不良反应，增强药物疗效，脂质体包封率更高。

本发明提供了11-脱氧甘草次酸硬脂醇酯，其结构式如下：

本发明还提供了一种11-脱氧甘草次酸硬脂醇酯的制备方法，包括如下步骤：

将锌汞齐用二氧六环溶解后，加入甘草次酸硬脂醇酯，在10℃下滴加盐酸，然后搅拌反应，反应结束后加水，过滤，洗涤，干燥，纯化得到11-脱氧甘草次酸硬脂醇酯。

所述纯化步骤为：称取柱层析硅胶于烧杯中，加入洗脱剂石油醚-乙酸乙酯(5:1)拌匀后填充于干燥的层析柱中。将粗产物用乙酸乙酯充分溶解后，滴加在硅胶中，于40-70℃水浴锅上搅拌均匀并挥干多余溶剂，干法上样于填充好的硅胶柱上，并用洗脱剂洗脱。弃去最先流出的100mL后，每8mL收集于离心管中，接至第20管。薄层硅胶板监测洗脱情况，将比移值相同的产物合并，室温下挥干溶剂。薄层监测条件：硅胶GF254板，展开剂：石油醚-乙酸乙酯(两者体积比为5:1)，显色条件：254nm紫外下检测。

本发明还提供一种衍生物，为利用11-脱氧甘草次酸硬脂醇酯制备的11-脱氧甘珀酸硬脂醇酯，结构式如下：

本发明还提供了11-脱氧甘珀酸硬脂醇酯的制备方法，包括如下步骤：

将11-脱氧甘草次酸硬脂醇酯溶于吡啶中，加入丁二酸酐和4-二甲氨基吡啶，在106℃下加热回流反应，反应结束后将反应后的溶液倒入蒸馏水中，过滤，干燥，纯化得到11-脱氧甘珀酸硬脂醇酯。