[发明专利]一种头孢噻乙胺唑的制备方法在审

专利信息
申请号: 201910355682.0 申请日: 2019-04-29
公开(公告)号: CN110003238A 公开(公告)日: 2019-07-12
发明(设计)人: 于永宏;刘明;张义勋 申请(专利权)人: 上海上药新亚药业有限公司;辽宁美亚制药有限公司
主分类号: C07D501/36 分类号: C07D501/36;C07D501/06
代理公司: 上海精晟知识产权代理有限公司 31253 代理人: 冯子玲
地址: 200000 *** 国省代码: 上海;31
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摘要:
搜索关键词: 头孢噻 乙胺 制备 二甲基氨基乙基 三氟化硼络合物 乙酰氯盐酸盐 碳酸二甲酯 巯基四氮唑 氨基头孢 氨基噻唑 反应溶剂 合成头孢 环保压力 结晶分离 缩合反应 头孢替安 盐酸酸化 溶剂 溶媒 催化 套用 回收
【说明书】:

发明提供了一种头孢噻乙胺唑的制备方法,其特征在于:以碳酸二甲酯为溶剂的条件下,采用三氟化硼络合物催化7‑氨基头孢烷酸与1‑(2‑二甲基氨基乙基)‑1H‑5‑巯基四氮唑的缩合反应后,不经结晶分离,再以纯水为反应溶剂与氨基噻唑乙酰氯盐酸盐缩合成头孢替安,头孢替安经盐酸酸化结晶后得到头孢噻乙胺唑。本明中所使用的溶媒均可以回收套用,大大减少了环保压力,环境污染小,在降低成本的同时提高了头孢噻乙胺唑的指标。

技术领域

本发明涉及有机合成领域,具体地,涉及一种抗菌药物头孢替安的一种新的制备方法。

背景技术

头孢噻乙胺唑化学名称:7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基]-[3-[[[(N,N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8氧代-5-硫杂-1-氮氧双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸]二盐酸盐为第二代注射用头孢抗菌类抗菌药。

目前该品种技术主要是7-氨基头孢烷酸与1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-5-巯基四氮唑(MTZ)在乙腈溶媒中,用三氟化硼络合物催化合成7-ACMT,然后加入甲醇等溶媒,滴加三乙胺调节pH结晶,离心分离得到7-ACMT固体,该固体在一种或多种混合溶剂中与ATC.HCL缩合得到头孢替安,再酸化结晶离心分离得到头孢噻乙胺唑粗品。

上述反应过程复杂,需多次提纯处理,且其反应程度差,产率低,而且得到产品色级偏高,杂质偏高,并不利于后续的生产、研究和利用。

发明内容

本发明目的在于克服上述技术中存在的不足之处,采用绿色环保溶剂碳酸二甲酯来合成头孢替安中间体7-ACMT,并以纯水为溶剂合成头孢替安粗品。发明中所使用的溶媒均可以回收套用,大大减少了环保压力,环境污染小,在降低成本的同时提高了头孢噻乙胺唑的质量。

为了达到上述目的,本发明提供的一种头孢噻乙胺唑的制备方法,其特征在于:以碳酸二甲酯为溶剂的条件下,采用三氟化硼络合物催化7-氨基头孢烷酸与1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-5-巯基四氮唑的缩合反应后,不经结晶分离,再以纯水为反应溶剂与氨基噻唑乙酰氯盐酸盐缩合成头孢替安,头孢替安经盐酸酸化结晶后得到头孢噻乙胺唑。

进一步地,本发明提供的一种头孢噻乙胺唑的制备方法,还具有这样的特点:即、上述三氟化硼络合物选自三氟化硼乙腈络合物、三氟化硼碳酸二甲酯络合物、三氟化硼氨基乙基络合物。

进一步地,本发明提供的一种头孢噻乙胺唑的制备方法,还具有这样的特点:即、具体工艺步骤如下所示:

S1.于碳酸二甲酯中,加入三氟化硼络合物、7-氨基头孢烷酸与1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-5-巯基四氮唑后,在酸的作用下,于20-50℃的温度下反应0.5-5小时,经水淬灭反应后,萃取提取水相(即、3-[[[(N,N)-二甲基-氨基-乙基-四氮唑-1-基]硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1H-氮杂

双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧的反应液);具体反应方程式如下所示:

S2.保持水相10℃以下的温度下,调节体系pH为弱碱性,添加氨基噻唑乙酰氯盐酸盐后,控制反应温度为5℃以下的温度下,反应0.5-5小时,经盐酸化处理后获得目标产物。具体反应方程式如下所示:

进一步地,本发明提供的一种头孢噻乙胺唑的制备方法,还具有这样的特点:即、上述7-氨基头孢烷酸与1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-5-巯基四氮唑的摩尔比为1:0.85-1.25;其反应的质量百分比浓度为10-35%。

上述三氟化硼络合物的用量为7-氨基头孢烷酸与1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-5-巯基四氮唑总重量的0.01-15%。

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