[发明专利]用于治疗纤维化的经取代的芳族化合物及相关方法

说明书

本发明涉及如下化合物，或其药学上可接受的盐，和包含其的组合物以及使用其用于预防或治疗受试者的各种纤维化疾病及病状，包括肺纤维化、肝纤维化、皮肤纤维化、肾纤维化、胰腺纤维化、全身性硬化、心脏纤维化或黄斑变性的方法，其中A为C₅烷基、C₆烷基、C₅烯基、C₆烯基、C(O)‑(CH₂)_n‑CH₃或CH(OH)‑(CH₂)_n‑CH₃，其中n为3或4；R₁为H、F或OH；R₂为C₅烷基、C₆烷基、C₅烯基、C₆烯基、C(O)‑(CH₂)_n‑CH₃或CH(OH)‑(CH₂)_n‑CH₃，其中n为3或4；R₃为H、F、OH或CH₂Ph；R₄为H、F或OH；Q为1)(CH₂)_mC(O)OH，其中m为1或2，2)CH(CH₃)C(O)OH，3)C(CH₃)₂C(O)OH，4)CH(F)‑C(O)OH，5)CF₂‑C(O)OH，或6)C(O)‑C(O)OH。

本申请是申请日为2014年3月14日、申请号为201480013578.9、发明名称为“用于治疗纤维化的经取代的芳族化合物及相关方法”的中国发明专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及经取代的芳族化合物、其制备、包含其的组合物以及使用其用于预防或治疗受试者的各种纤维化疾病及病状，包括肺纤维化、肝纤维化、皮肤纤维化、肾纤维化、胰腺纤维化、全身性硬化、心脏纤维化或黄斑变性的方法。

发明背景

纤维化

纤维化为特征在于细胞外基质(ECM)过度积聚从而导致所涉及组织变硬和/或瘢痕形成的慢性和进行性过程。其经由复杂细胞、细胞外基质、细胞因子和生长因子相互作用而发展。涉及到不同的细胞类型，诸如常驻间质细胞(纤维母细胞和肌纤维母细胞)及源自上皮和内皮细胞的ECM产生细胞(经由称为上皮-间质转化及内皮-间质转化的过程)、局部或骨髓源干细胞(纤维细胞)。肌纤维母细胞长久以来已被视为正常伤口愈合中所涉及的主要细胞类型，且作为纤维生成的关键效应细胞。其可高度合成胶原和其他ECM组分，且特征为α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的重新表现(于Scotton C.J.和Chambers R.C.，2007中评述)。纤维化动物模型中的纤维化损伤中肌纤维母细胞的存在与活性纤维化的发展有关，且其持续存在及对于人类疾病中纤维化位点的定位与疾病进展有关(Kuhn C.及McDonaldJ.A.,1991；及Zhang等人,1994)。肌纤维母细胞也展现增强的迁移表型(Suganuma等人,1995)且能够释放众多促纤维化介体。

纤维化疾病

纤维化疾病，包括肺纤维化、全身性硬化、肝硬化、心血管疾病、进行性肾脏疾病及黄斑变性，为发病率和死亡率的首要原因且可影响所有组织及器官系统。纤维化组织重塑也可影响癌症转移且于移植受者中加速慢性移植排斥反应。具有多个/单个器官表现的原发性(特发性)和继发性纤维化病症的实例列于表1中。然而，尽管其对人类健康影响巨大，但目前尚未批准有直接针对纤维化机制的治疗。

表1：具有多个/单个器官表现的原发性(特发性)和继发性纤维化病症的实例