[发明专利]一种乙磺酸尼达尼布的制备方法

说明书

本发明涉及一种乙磺酸尼达尼布的制备方法，包括如下步骤：步骤一：在反应溶剂中加入1‑乙酰基‑3‑[甲氧基(苯基)亚甲基]‑2‑氧代二氢吲哚‑6‑甲酸甲酯(化合物A)与N‑(4‑氨基苯基)‑N,4‑二甲基‑1‑哌嗪乙酰胺(化合物B)反应，反应完加入吡咯烷继续反应，析晶，混合溶剂搅洗，干燥，生成(3Z)‑3‑{[(4‑{甲基‑[(4‑甲基哌嗪‑1‑基)乙酰基]氨基)苯基)氨基]‑(苯基)亚甲基}‑2‑氧代‑2,3‑二氢吲哚‑6‑甲酸甲酯(化合物C)；步骤二：化合物C与乙磺酸反应，析晶，过滤干燥，生成乙磺酸尼达尼布(化合物D)。本发明通过两步反应，得到纯度高、收率好、杂质水平低的乙磺酸尼达尼布。

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体地涉及一种乙磺酸尼达尼布的制备方法。

背景技术

特发性肺纤维化(IPF)是一种慢性、进行性、纤维化性间质性肺疾病，病变局限在肺脏，好发于中老年人群，其肺组织学和/或胸部高分辨率CT(HRCT)特征性表现为普通型间质性肺炎(UIP)，病因不清。

目前尚无IPF发病率和患病率大规模的流行病学研究。但总体上IPF发病率呈现明显增长的趋势。来自英国的研究报道，IPF总的发病率仅为4.6/10万，但1991年到2003年间IPF的发病率估计每年增长11％，此增长似乎与人口老龄化或轻症患者确诊率增加无关。根据最近一项来自美国大样本医疗保健数据库的登记资料，估计美国总人口中，IPF患病率为(14.0～42.7)/10万，发病率为(6.8～16.3)/10万。

乙磺酸尼达尼布软胶囊是一种治疗特发性肺纤维化的有效药物，由原研公司勃林格英格翰公司开发上市，其结构式见式I。

原研公司中国专利申请CN101883756A公开了一种制备乙磺酸尼达尼布的方法，方法路线如下：

该专利公开的制备方法基本路线为，2-氧化吲哚-6-甲酸甲酯与氯乙酸酐反应，再与原苯甲酸三甲酯反应，脱氯乙酰基后，再与N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺生成尼达尼布，尼达尼布与乙磺酸经过成盐反应得到乙磺酸尼达尼布成品。

另外，中国专利CN105837493A公开了一种制备尼达尼布及中间体的方法，方法路线如下：

以上专利方法都存在路线冗长的缺点，总收率低，且需要高压氢化反应釜，不适合工业化生产等缺点，并且不能良好地控制有关物质，尤其是基因毒杂质。

基因毒杂质(又称遗传毒性杂质)是一种或一类在任何水平的浓度下均可诱导基因突变并导致染色体的断裂和重排，从而引起癌症发生的DNA诱变剂，由于很难确定基因毒性杂质的安全阈值，其在极低的浓度下仍可致癌，因此，其危害已引起广泛关注，与普通杂质相比，基因毒杂质风险更高，原则上，应尽可能降低或避免工业生产引入基因毒杂质，因此给生产工艺和基因毒杂质控制手段提出了更高的要求。

乙磺酸尼达尼布制备过程中，大多工艺路线均使用了一个或多个可能引入基因毒杂质的起始原料，可能会导致原料产品中引入多个基因毒杂质。但现有技术没有对基因毒杂质的去除做足够充分的考虑。

因此，现有技术缺少一种操作简便、产品收率高、纯度好、杂质尤其是基因毒杂质少、适合工业化生产的乙磺酸尼达尼布的制备方法。

发明内容

针对现有技术中的不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种操作简单，条件温和，产品收率高、纯度好，杂质尤其是基因毒杂质低的乙磺酸尼达尼布制备方法。

本发明的技术方案为：

一种乙磺酸尼达尼布的制备方法，包括如下步骤：