[发明专利]一种乙磺酸尼达尼布的制备方法有效
| 申请号： | 201910352138.0 | 申请日： | 2019-04-29 |
| 公开（公告）号： | CN109988094B | 公开（公告）日： | 2020-04-14 |
| 发明（设计）人： | 吴立红;梁敏;钟文辉;张素娟;李冬梅;王悦;孙文涛;池晓雷 | 申请（专利权）人： | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司;石药集团恩必普药业有限公司 |
| 主分类号： | C07D209/34 | 分类号： | C07D209/34;C07C303/32;C07C303/44;C07C309/04 |
| 代理公司： | 暂无信息 | 代理人： | 暂无信息 |
| 地址： | 050035 河北省石家*** | 国省代码： | 河北;13 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 乙磺酸尼达尼布 制备 方法 | ||
1.一种乙磺酸尼达尼布的制备方法，包括如下步骤：
步骤一：在反应溶剂中加入1-乙酰基-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(化合物A)与N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺(化合物B)在反应温度40-60℃下反应，反应完毕加入吡咯烷继续反应，反应结束后降温至20-40℃，搅拌析晶，过滤，采用二氯甲烷/甲醇混合溶剂搅洗，干燥，生成(3Z)-3-{[(4-{甲基-[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基]-(苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢吲哚-6-甲酸甲酯(化合物C)，
步骤二：(3Z)-3-{[(4-{甲基-[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基]-(苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢吲哚-6-甲酸甲酯(化合物C)与乙磺酸，在反应溶剂甲醇中控温40-60℃反应，反应结束后，加入异丙醇，降温至25-35℃，析晶，过滤，干燥，生成乙磺酸尼达尼布(化合物D)，
步骤一中，所述二氯甲烷/甲醇混合溶剂中二氯甲烷和甲醇的体积比为20:1～10:1。
2.根据权利要求1所述的乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征在于：步骤一中，1-乙酰基-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(化合物A)和化合物N-(4-氨基苯基)-N,4-二甲基-1-哌嗪乙酰胺(化合物B)摩尔比例为1:1～1:2。
3.根据权利要求1所述的乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征在于：步骤一中，所述反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或甲醇。
4.根据权利要求1所述的乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征在于：步骤一中，所述反应温度为45-50℃。
5.根据权利要求1所述的乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征在于：步骤一中，所述1-乙酰基-3-[甲氧基(苯基)亚甲基]-2-氧代二氢吲哚-6-甲酸甲酯(化合物A)和吡咯烷的摩尔比例为1:1～1:1.5。
6.根据权利要求1所述的乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征在于：步骤一中，降温析晶温度为25-30℃。
7.根据权利要求1所述的乙磺酸尼达尼布的制备方法，其中，其步骤二中，(3Z)-3-{[(4-{甲基-[(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]氨基}苯基)氨基]-(苯基)亚甲基}-2-氧代-2,3-二氢吲哚-6-甲酸甲酯(化合物C)与乙磺酸摩尔比为1:1.5-1:2。
8.根据权利要求1所述的乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征在于，步骤二中，反应温度为50-55℃。
9.根据权利要求1所述的乙磺酸尼达尼布的制备方法，其特征在于，步骤二中，析晶温度为30-35℃。
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