[发明专利]一种依鲁替尼-d5的制备方法

说明书

本发明公开了一种依鲁替尼‑d5的制备方法，属于药物合成领域，该方法路线设计合理，可操作性强，能为依鲁替尼的代谢机理研究提供测试样品。本发明以(3R)‑1‑BOC‑3‑(4‑氨基‑3‑碘‑1H‑吡唑并[3,4‑D]嘧啶‑1‑基)哌啶为起始原料先与4‑苄氧基苯硼酸使用Suzuki反应对接,二碳酸二叔丁酯上保护、脱苄基、与氘代的苯硼酸使用chan‑Lam反应对接，再经脱叔丁氧羰基后与丙烯酰氯对接等六步反应合成依鲁替尼‑d5。本发明整个路线设计合理，后处理简单、原料价廉易得，制备得到的目标产物纯度可达99.5%以上，氘丰度可以达到99%以上，可用于药代动力学研究，为依鲁替尼的代谢机理研究提供测试样品，具有重要的应用价值。

技术领域

本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种依鲁替尼-d5的制备方法。

背景技术

依鲁替尼化学名为1-[3(R)-[4-氨基-3-(4-苯氧苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]-2-丙烯-1-酮；英文化学名称：1-[3（R）-[4-amino-3-（4-phenoxyphenyl）-1H-pyrazolo [3，4-d] pyrimidin-1-yl] piperidin-1-yl]-2-propen-1-one;是由Johnson Johnson公司和Pharmacyclics公司合作研发的靶向抗癌新药，于2013年11月13日获美国食品药品管理局（FDA）批准上市，商品名为Imbruvica,该药用于套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma, MCL）的治疗。依鲁替尼是一个BTK的小-分子抑制剂。依鲁替尼与在BTK活性位点中的半胱氨酸残基形成共价键，导致BTK酶活性的抑制。BTK是B-细胞抗原受体(BCR)和细胞因子受体通路的信号分子。BTK的作用是通过B-细胞表面受体信号导致对B-细胞交易，趋化，和黏附所需通路的激活。 非临床研究显示依鲁替尼抑制恶性B-细胞增殖和在体内生存以及在体外细胞迁移和底物黏附。在药品上市前对药品的质量、安全性和效能要进行科学的评价，其中药物的代谢过程是最关键的问题，所以控制标记的API的含量和氘丰度才能为评价药品质量和安全性提空可靠的基础。

依鲁替尼-d5是依鲁替尼的苯环标记化合物；通过对标记依鲁替尼的合成和研究，可以对依鲁替尼进行相关的药理学、药动学等进行研究，可为依鲁替尼的代谢机理研究提供供试样品，但是关于这种标记的依鲁替尼-d5的研究尚未有报道。

发明内容

本发明提供了一种依鲁替尼-d5的制备方法，该方法路线设计合理，可操作性强，能为依鲁替尼的代谢机理研究提供测试样品。

为实现以上目的，本发明采用以下技术方案：

一种依鲁替尼-d5的制备方法，包括以下步骤：

(1)取(3R)-1-BOC-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基)哌啶A和4-苄氧基苯硼酸B溶解在5~15倍体积的有机溶剂中，所述(3R)-1-BOC-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基)哌啶与4-苄氧基苯硼酸的摩尔比1:1~1:3，加入钯催化剂和无机碱，在80℃~150℃条件下反应5小时~20小时，得到化合物C；

(2)取步骤(1)得到的化合物C溶解在2~20倍体积的有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中，加入碱，加入二碳酸二叔丁酯，化合物C与所述碱的摩尔比为1:1~1:5，化合物C与所述二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:2~1:10；在0℃~50℃下反应3小时~10小时，得到化合物D；

(3)取步骤(2)得到的化合物D溶解在3~20倍体积的有机溶剂中，加入钯催化剂和甲酸铵，化合物D与所述钯催化剂的质量比为1:0.1~1:1，化合物D与所述甲酸铵的摩尔比为1:1~1:15，在0℃~80℃下反应1小时~5小时，得到化合物E；