[发明专利]一种依鲁替尼-d5的制备方法

权利要求书

1.一种依鲁替尼-d5的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)取(3R)-1-BOC-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基)哌啶(A)和4-苄氧基苯硼酸(B)溶解在5~15倍体积的有机溶剂中，所述(3R)-1-BOC-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基)哌啶与4-苄氧基苯硼酸的摩尔比1:1~1:3，加入钯催化剂和无机碱，在80℃~150℃条件下反应5小时~20小时，得到化合物(C)；

(2)取步骤(1)得到的化合物(C)溶解在2~20倍体积的有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中，加入碱，加入二碳酸二叔丁酯，化合物(C)与所述碱的摩尔比为1:1~1:5，化合物(C)与所述二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:2~1:10；在0℃~50℃下反应3小时~10小时，得到化合物(D)；

(3)取步骤(2)得到的化合物(D)溶解在3~20倍体积的有机溶剂中，加入钯催化剂和甲酸铵，化合物(D)与所述钯催化剂的质量比为1:0.1~1:1，化合物(D)与所述甲酸铵的摩尔比为1:1~1:15，在0℃~80℃下反应1小时~5小时，得到化合物(E)；

(4)取步骤(3)得到的化合物(E)溶解在2~20倍体积的有机溶剂中，加入铜催化剂、分子筛与苯硼酸-d5(F)，化合物(E)与苯硼酸-d5(F)的摩尔比为1:1~1:2，化合物(E)与所述分子筛的质量比为1:1~1:5，，在10℃~30℃下反应6小时~20小时，得到化合物(G)；

(5)取步骤(4)得到的化合物(G)溶解在5~20倍体积的有机溶剂中，加酸，化合物(G)与所述酸体积比为1：3~1:10，在10℃~80℃下反应2小时~5小时，得到化合物(H)；

(6)取步骤(5)得到的化合物(H)溶解在5~20倍体积的有机溶剂中，加丙烯酰氯和有机碱，化合物(H)与所述的丙烯酰氯的摩尔比为1：1~1:3，在0℃~30℃下反应0.5小时~2小时，得到依鲁替尼-d5（I）。

2.根据权利要求1所述的依鲁替尼-d5的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述有机溶剂为乙醇、二甲基亚砜、DMF、1,4二氧六环、四氢呋喃或以上所述物质与水的混合溶剂，所述的钯催化剂为四三苯基膦钯或DPPF，所述的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾。

3.根据权利要求2所述的依鲁替尼-d5的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述有机溶剂为1,4二氧六环，所述的钯催化剂为DPPF，所述的无机碱为碳酸钠。

4.根据权利要求1所述的依鲁替尼-d5的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇、DMF、二甲基亚砜或1,4-二氧六环，所述碱为三乙胺、DMAP、吡啶或碳酸钠。

5.根据权利要求4所述的依鲁替尼-d5的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述的有机溶剂为二氯甲烷，所述碱为三乙胺。

6.根据权利要求1所述的依鲁替尼-d5的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述的有机溶剂为甲醇或乙醇，所述的钯催化剂为钯碳或氢氧化钯碳。

7.根据权利要求1所述的依鲁替尼-d5的制备方法，其特征在于，步骤（4）所述的有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或DMF，所述的铜催化剂为醋酸铜、氯化铜或硫酸铜。

8.根据权利要求7所述的依鲁替尼-d5的制备方法，其特征在于，步骤（4）所述的有机溶剂为二氯甲烷，所述的铜催化剂为醋酸铜。

9.根据权利要求1所述的依鲁替尼-d5的制备方法，其特征在于，步骤（5）所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、1,4-二氧六环或以上所述物质与水的混合溶剂，所述的酸为盐酸或三氟乙酸。

10.根据权利要求1所述的依鲁替尼-d5的制备方法，其特征在于，步骤（6）所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃，所述的有机碱为三乙胺、DIPEA和吡啶。