[发明专利]一种米拉贝隆代谢物的合成方法

说明书

本发明公开了一种米拉贝隆代谢物的合成方法，属于药物代谢领域，所述合成方法工艺设计合理，可操作性强，得率高，可实现工业化生产米拉贝隆代谢物。本发明以葡醛内酯和(1R)‑2‑[2‑(4‑nitrophenyl)ethylamino]‑1‑phenylethanol为起始原料，经八步反应合成得到。本发明通过大量实验筛选出最优的制备步骤和反应条件，整个工艺设计合理，可操作性强，本发明制备得到的米拉贝隆代谢物，化学纯度可达99%以上。本发明制备得到的米拉贝隆代谢物为米拉贝隆药物的代谢机理研究提供标准品，可用于探究该药物在生物体内的代谢过程，在临床药代动力学研究中具有极大的应用研究价值。

技术领域

本发明属于药物代谢领域，具体涉及一种米拉贝隆代谢物的合成方法。

背景技术

米拉贝隆( mirabegron) 片剂由日本安斯泰来( Astellas) 制药公司开发，于2011 年 9 月 16 日在日本上市，2012年 6 月 28 日经美国食品药品监督管理局( FDA)批准用于治疗成年人膀胱过度 活 动 症 ( OAB) ， 商 品 名 为 Myrbetriq。米拉贝隆的中文化学名称: ( R) - 2-( 2-氨基- 1，3-噻唑-4-基) - 4'- ［ 2-［( 2-羟基- 2-苯乙基) 氨基］ 乙基］ 苯乙酰胺;英文化学名称: ( R) - 2-( 2-aminothiazol- 4-yl) - 4'-［ 2-［( 2-hydroxy- 2-phenylethyl) amino］ ethyl］ acetanilide; 分 子 式: C21H24N4 O2 S; 分子量: 396; CAS 登记号: 223673- 61- 8。

米拉贝隆是第一个用于治疗膀胱过度活动症的 β3 肾上腺素受体激动剂类药物，其成功上市填补了 β 肾上腺素受体激动剂在治疗膀胱过度活动症方面的空白。此外，米拉贝隆为膀胱过度活动症患者提供了新的治疗方案，其片剂服用方便，服用剂量小， 药效显著， 能明显减轻膀胱过度活动症患者的痛苦，为广大患者带来福音。但是由于米拉贝隆上市时间比较短，在药物治疗的过程中同时会存在很多的副反应，对一些特定的人群目前还没有完全普及，所以对于它的研究还需要做很多工作，尤其是对它的代谢物研究更是意义深远。目前，还没有这种米拉贝隆代谢物的合成方法的相关报道。

发明内容

本发明提供了一种米拉贝隆代谢物的合成方法，所述合成方法工艺设计合理，可操作性强，得率高，可实现工业化生产米拉贝隆代谢物。

为实现以上目的，本发明采用以下技术方案：

一种米拉贝隆代谢物的合成方法，包括以下步骤：

(1)葡醛内酯I溶解在极性溶剂中，加入少量的强碱作为催化剂促使其重排，然后再加入有机碱乙酰化得到乙酰葡醛内酯II；

(2)将步骤(1)制备得到的乙酰葡醛内酯II溶解在质子性溶剂中，在碱性试剂条件下选择性水解乙酰基，得到中间产物III；

(3)将步骤(2)得到的中间产物III溶解在非极性溶剂中，加入有机碱与碳酸二酯，反应得到中间产物IV；

(4)将步骤(3)得到的将中间产物IV溶解在非极性溶剂中，加入有机碱与原料V，在一定温度下反应得到中间产物VI；

(5)将步骤(4)得到的中间产物VI溶解在非质子性溶剂中，加入氧化剂氧化得到中间产物VII；

(6)将步骤(5)得到的中间产物VII溶解在质子性溶剂中，加入金属催化剂，加氢还原得到中间产物VIII；

(7)将步骤(6)得到的中间产物VIII溶解在非质子性溶剂中，加入缩合剂与原料IX，在一定温度下反应得到中间产物X；

(8)将步骤(7)得到的中间产物X溶解在质子性溶剂中，加入碱，在一定温度下水解得到产物XI。