[发明专利]一种米拉贝隆代谢物的合成方法

权利要求书

1.一种米拉贝隆代谢物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)葡醛内酯(I)溶解在极性溶剂中，加入少量的强碱作为催化剂促使其重排，然后再加入有机碱乙酰化得到乙酰葡醛内酯(II)；

(2)将步骤(1)制备得到的乙酰葡醛内酯(II)溶解在质子性溶剂中，在碱性试剂条件下选择性水解乙酰基，得到中间产物(III)；

(3)将步骤(2)得到的中间产物(III)溶解在非极性溶剂中，加入有机碱与碳酸二酯，反应得到中间产物(IV)；

(4)将步骤(3)得到的将中间产物（IV）溶解在非极性溶剂中，加入有机碱与原料（V），在一定温度下反应得到中间产物（VI）；

(5)将步骤(4)得到的中间产物（VI）溶解在非质子性溶剂中，加入氧化剂氧化得到中间产物（VII）；

(6)将步骤(5)得到的中间产物（VII）溶解在质子性溶剂中，加入金属催化剂，加氢还原得到中间产物（VIII）；

(7)将步骤(6)得到的中间产物（VIII）溶解在非质子性溶剂中，加入缩合剂与原料（IX），在一定温度下反应得到中间产物(X)；

(8)将步骤(7)得到的中间产物（X）溶解在质子性溶剂中，加入碱，在一定温度下水解得到产物（XI）。

2.根据权利要求1所述的米拉贝隆代谢物的合成方法，其特征在于，步骤（1）所述强碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，所述强碱的用量质量分数为1%-10%，所述有机碱为吡啶，三乙胺或DIPA，所述反应的反应温度为0℃-30℃，反应时间为0.5h-3h。

3.根据权利要求1所述的米拉贝隆代谢物的合成方法，其特征在于，步骤(2)中所述的质子性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇，所述质子性溶剂与乙酰葡醛内酯(II)的体积比为1:50，所述碱性试剂为氢氧化锂、三丁基氧化锡、四丁基锡或氢氧化钡，所述碱性试剂与乙酰葡醛内酯(II)反应的摩尔比为1:5，所述反应的反应温度为25℃-80℃，反应时间为1h-5h。

4.根据权利要求1所述的米拉贝隆代谢物的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述的有机碱为咪唑、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶，所述有机碱与中间产物(III)的当量比为1-5，所述非极性溶剂为THF、二氯甲烷、甲苯或二氧六环，所述非极性溶剂与中间产物(III)的体积比为1:40，所述碳酸二酯为碳酸二硝基酯，所述反应的反应温度为15℃。

5.根据权利要求1或4所述的米拉贝隆代谢物的合成方法，其特征在于，步骤(3)中所述碳酸二酯的反应当量为0.5-2当量，所述有机碱与中间产物(III)的当量比为1-5，所述非极性溶剂与中间产物(III)的体积比为1:40。

6.根据权利要求1所述的米拉贝隆代谢物的合成方法，其特征在于，步骤(4)所述的非极性溶剂为二氯甲烷、氯仿、THF或二氧六环，所述非极性溶剂与中间产物(IV)的体积比为1:50，所述有机碱为咪唑、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶，所述反应的反应温度为10℃-50℃。

7.根据权利要求1所述的米拉贝隆代谢物的合成方法，其特征在于，步骤(5)所述的非质子溶剂为二氯甲烷、氯仿、THF或二氧六环，所述非质子溶剂与中间产物(VI)的体积比为1:50，所述氧化剂为PCC、戴斯马丁氧化剂、琼斯试剂或吡啶三氧化硫，所述氧化剂与中间产物(VI)反应的摩尔比为1:3.5。

8.根据权利要求1所述的米拉贝隆代谢物的合成方法，其特征在于，步骤(6)所述的金属催化剂为钯碳、雷宁镍、氢氧化钯或二氧化铂，所述金属催化剂与中间产物(VII)的质量比为0.1:1-0.6:1，所述加氢的氢气压力为0.1-0.4MPa，所述反应的反应时间为1-6h，反应温度为25℃。