[发明专利]一种组蛋白去乙酰化酶6抑制剂及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种组蛋白去乙酰化酶6抑制剂及其制备方法和应用。所述的组蛋白去乙酰化酶6抑制剂，具有如下通式(I)所示的结构。本发明还提供该类化合物的制备方法以及在制备预防或治疗与HDAC6活性或表达异常相关疾病的药物中的应用。

技术领域

本发明涉及一种组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)抑制剂及其制备方法和应用，属于有机化合物合成与医药应用技术领域。

背景技术

与其它组蛋白去乙酰化酶(HDAC)成员不同，HDAC6是唯一含有两个催化结构域的组蛋白去乙酰化酶(CD1和CD2)，主要分布在胞质内而不是细胞核内，并且在组蛋白的翻译后修饰中无明显的作用，而是主要参与调节α-微管蛋白(α-tubulin)，皮层肌动蛋白(cortactin)，热休克蛋白90(HSP-90)和过氧化物还原酶I/II(peroxiredoxins I/II)等非组蛋白的乙酰化状态。越来越多的研究表明，HDAC6是肿瘤、自身免疫性疾病和神经退行性疾病的潜在治疗靶标(Kalin,J.H.etc.J.Med.Chem.2013,56,6297-6313)。在肿瘤治疗领域，两个HDAC6可逆性抑制剂(ACY-1215和ACY-241)已进入了临床研究阶段(Rodrigues,D.A.etc.Mini.Rev.Med.Chem.2016,16,1175-1184)。然而，这两个化合物的HDAC6选择性均不高，与HDAC1/2/3相比仅有10倍左右(Rodrigues,D.A.etc.Mini.Rev.Med.Chem.2016,16,1175-1184)，仍无法完全避免抑制其它HDAC亚型引起的毒副作用。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)抑制剂及其制备方法和应用。

本发明的技术方案如下：

一、组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)抑制剂

具有如下结构通式(I)的组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)抑制剂，其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药：

其中：X是各种氨基酸侧链；

Y是

Z是

R是脂肪烃基，芳香烃基或氢；

*是S或R构型，或其消旋体。

根据本发明优选的，其中：

X是

Y是

Z是处于苯环对位或间位的R是或H；

*是S构型；

进一步优选的，上述化合物为下列之一：

二、组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)抑制剂的制备方法

本发明组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)抑制剂的制备方法包括以下步骤：