[发明专利]一种组蛋白去乙酰化酶6抑制剂及其制备方法和应用

权利要求书

1.具有如下结构通式(I)的组蛋白去乙酰化酶6抑制剂，其药学上可接受的盐：

其中：

X是

Y是

Z是处于苯环对位或间位的

R是或H；

*是S构型。

2.如权利要求1所述的组蛋白去乙酰化酶6抑制剂，其特征在于是下述化合物之一：

3.如权利要求1所述的组蛋白去乙酰化酶6抑制剂的制备方法，包括以下步骤：

起始原料L-氨基酸1a-1c在甲醇中发生甲酯化反应得到中间体2a-2c,Boc-L-氨基酸3a-3c与环戊醇缩合，再脱去保护基得到中间体4a-4c，对羟甲基苯甲酸或间羟甲基苯甲酸，经过与O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺的缩合反应以及氧化反应得到关键中间体7a-7b，而后与中间体2a-2c,4a-4c经过还原胺化反应，然后在HCl/EtOAc脱去保护基团后得到异羟肟酸类目标化合物8a-8l；对羟甲基苯甲酸或间羟甲基苯甲酸为原料，经过与邻苯二胺的缩合反应，(Boc)2O保护以及氧化反应得到关键中间体9a-9b，而后与中间体2a-2c,4a-4c经过还原胺化反应，然后在HCl/EtOAc脱去保护基团后得到邻苯二胺类目标化合物10a-10l，化合物10d-10f发生水解反应得到化合物11a-11c；

合成路线如下：

上述合成路线中的试剂及反应条件：a):氯化亚砜，甲醇；b):①环戊醇，(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐,1-羟基苯并三唑，三乙胺,二氯甲烷；②HCl/EtOAC；c)：O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺或者邻苯二胺，(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，三乙胺，二氯甲烷；d)：二氧化锰，二氯甲烷；e)：二碳酸二叔丁酯，三乙胺，二氯甲烷；f)：①化合物2a-2c或者4a-4c，三乙胺，氰基硼氢化钠，冰醋酸，体积比1:1的甲醇/四氢呋喃；②HCl/EtOAC；g):氢氧化锂，体积比1:1的甲醇/水。

4.如权利要求1或2所述的组蛋白去乙酰化酶6抑制剂在制备预防或治疗与HDAC6活性或表达异常相关疾病的药物中的应用。

5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的与HDAC6活性或表达异常相关疾病为各种肿瘤、自身免疫性疾病和神经退行性疾病。

6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的各种肿瘤为黑色素瘤、多发性骨髓瘤；自身免疫性疾病为类风湿性关节炎、炎症；神经退行性疾病为阿尔茨海默病、帕金森综合征。

7.一种适于口服或胃肠外给药的药物组合物，包含权利要求1或2所述的组蛋白去乙酰化酶6抑制剂和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。