[发明专利]一种纳米凝胶、其制备方法和抗肿瘤载药纳米凝胶

说明书

本发明提供了一种纳米凝胶、其制备方法和抗肿瘤载药纳米凝胶。本发明提供的纳米凝胶如式(Ⅰ)所示，其中，m、x、y、n为聚合度，40≤m≤120，1≤x≤50，1≤y≤50，1≤n≤50；CPPs为末端为半光氨酸的细胞膜穿透肽修饰基。本发明提供的式(Ⅰ)结构的纳米凝胶，作为抗肿瘤药物载体能够在肿瘤部位靶向富集，且能够提高对肿瘤细胞的黏附性及深层穿透性，使载药颗粒易于被肿瘤细胞内吞；同时，其还具有响应敏感性，在肿瘤细胞内的高光谷甘肽浓度下，其结构中的二硫键能够快速断裂，实现肿瘤细胞内部的药物智能释放，从靶向‑内吞‑释放多方面共同作用，提高抗肿瘤效果。

技术领域

本发明涉及高分子药物载体技术领域，特别涉及一种纳米凝胶、其制备方法和抗肿瘤载药纳米凝胶。

背景技术

恶性肿瘤正在成为威胁人类健康的最严重疾病之一。肿瘤组织与正常组织的区别在于其微环境的pH值低，而肿瘤细胞内环境表现为低氧、低糖、低 pH值和高谷胱甘肽浓度。

目前，临床上常用的癌症治疗手段有化疗、放疗和手术治疗等。其中，手术治疗是早期癌症的首选治疗方法。手术治疗癌症是对癌症组织进行全部或局部的切除，作用效果直接迅速。但手术无法做到彻底清除癌细胞，不能消灭微小病灶，且对于已经发生转移的癌症患者仅能做姑息性的局部切除。另外，由于手术给机体带来的损伤，会使患者的免疫力降低，术后容易出现一系列并发症。

放射治疗是用各种不同能量的射线照射肿瘤，以抑制和杀灭癌细胞。它主要是通过放射线使癌细胞核内的核糖核酸长链遭受致命性的破坏，最后致其死亡。但是，放疗不能杀死所有的癌细胞，并且会降低人体免疫力，对于癌症已经转移、扩散的患者，只能够起到姑息性治疗的作用。

相比之下，化学治疗是肿瘤治疗最常用的治疗途径。化学治疗是利用化学药物阻止癌细胞的增殖、浸润、转移，直至最终杀灭癌细胞的一种治疗方式。抗癌药物进入体内后很快分布到全身，既可杀灭局部的肿瘤也可杀灭远处转移的肿瘤。对于一些有全身播散倾向的肿瘤以及中晚期肿瘤，化学治疗是主要的、也是唯一可选择的治疗方法。

但是，临床上化学治疗所用的抗肿瘤药物在杀伤癌细胞的同时，也对正常组织细胞无选择性杀伤，因此，药物毒副作用大，并且，抗肿瘤药物在应用过程中存在水溶性及稳定性差，生物相容性差等缺陷，从而限制了肿瘤药物在治疗癌症中的应用。为了解决这些问题，可将药物与药物载体结合，以改善药物的水溶性和稳定性，并达到对药物的控制释放，从而减小药物对正常组织的毒副作用，充分发挥药物的功效。而为了提高治疗效果，对载药体系也逐渐提出更高要求，载药体系需对肿瘤部位具有较高的粘附渗透性以及响应敏感性，以便使载药体系在肿瘤部位靶向富集并易于被肿瘤细胞内吞且及时释放药物。因此，开发满足上述需求的载药体系具有重要意义。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种纳米凝胶、其制备方法和抗肿瘤载药纳米凝胶。本发明提供的纳米凝胶作为药物载体，能够提高抗肿瘤药物的黏附渗透性，有利于抗肿瘤药物在肿瘤部位靶向富集并易于被肿瘤细胞内吞，而且，其还具有还原敏感性，在肿瘤细胞内的高谷胱甘肽浓度下能够迅速释放抗肿瘤药物，增强肿瘤杀伤作用的同时降低毒副作用。

本发明提供了一种纳米凝胶，具有式(Ⅰ)所示结构：

其中，m、x、y、n为聚合度，40≤m≤120，1≤x≤50，1≤y≤50，1≤n ≤50；

CPPs为末端为半胱 氨酸的细胞膜穿透肽修饰基。

优选的，所述末端为半胱 氨酸的细胞膜穿透肽选自R₉、MLT、TAT、Arg7、 VP22、MAP、Pep-1、P22N或DPV3。

本发明还提供了一种上述技术方案中所述的纳米凝胶的制备方法，包括以下步骤：

a)在引发剂的作用下，将氨基化烯丙基聚乙二醇与2-(Boc-氨基)乙硫醇在第一有机溶剂中反应，形成叔丁氧羰基-聚乙二醇-氨基化合物；