[发明专利]非洛地平中间体2,3-二氯苯甲醛的合成方法

说明书

本发明公开了一种非洛地平中间体2,3‑二氯苯甲醛的合成方法，将邻二氯苯经磺化、醛基化和脱磺基后生成2,3‑二氯苯甲醛。在质子酸条件下，乌洛托品质子化、断裂产生亚胺离子；亚胺离子对芳环发生亲电芳香取代，经互变异构，生成一个苄胺衍生物；接下来乌洛托品剩下部分发生第二次质子化、断裂产生亚胺离子，然后进行分子内氧化还原反应，苄胺部分被氧化为亚苄基亚胺离子；经过水解，即得到醛。该方法选择性高，排污少，成本较低。

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种非洛地平中间体2,3-二氯苯甲醛的合成方法。

背景技术

非洛地平(felodipine)化学名称为4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5- 吡啶二甲酸甲基乙基酯，其结构如下所示：

非洛地平是瑞士Astra公司研发的第二代二氢吡啶类钙通道阻滞剂类型的抗高血压药物，具有选择性地舒张外周小动脉的高度活性和减弱收缩力的作用，于1988 年上市。该药主要用于治疗高血压、缺血性心脏病、心绞痛等疾病，并且对医治心衰症状的效果极佳。非洛地平选择性钙离子拮抗药，主要抑制小动脉平滑肌细胞外钙的内流，选择性扩张小动脉，降低血压主要是通过调节外围血管的阻力而起作用，对静脉无此作用，不引起体位性低血压，在降低血压所用剂量的范围内不直接影响心肌的收缩力，对心肌亦无明显抑制作用。其作用特点是降压作用安全、温和、长效，且毒副作用很小，临床上适用于各种类型的高血压病人，是目前治疗各种高血压症状理想的药物之一。

非洛地平的合成路线一般由2,3-二氯苯甲醛为原料与乙酰乙酸甲酯经Knoevenagel缩合，再与β-氨基巴豆酸甲酯经Michael反应制得非洛地平产物，反应路线如下所示：

因此，2,3-二氯苯甲醛是合成非洛地平重要的中间体。

目前报道的2,3-二氯苯甲醛合成方法，主要是以2,3-二氯苯胺盐酸盐或2,3-二氯甲苯为原料进行合成，其中以2,3-二氯甲苯的应用较为广泛。2,3-二氯甲苯通过光照氯化的方式制备得到氯苄，氯苄经过水解得2,3-二氯苯甲醇，再经硝酸氧化得 2,3-二氯苯甲醛，或者深度氯化得苄叉二氯，水解得到2,3-二氯苯甲醛；另一种方法是以2,3-二氯甲苯为原料，合成2,3-二氯苯基硝基甲烷，通过高锰酸钾氧化制得 2,3-二氯苯甲醛.从生产实际来看，上述工艺生产控制难度大，选择性难以控制，条件苛刻，工艺复杂，原料利用率低，且生产成本高，产品质量难以达到要求，并存在严重的环境污染问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种非洛地平中间体2,3-二氯苯甲醛的合成方法，该方法选择性高，排污少，成本较低。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

非洛地平中间体2,3-二氯苯甲醛的合成方法，其特征在于，将邻二氯苯经磺化、醛基化和脱磺基后生成2,3-二氯苯甲醛，所述反应过程为：

1)将邻二氯苯和催化剂缓慢加入浓硫酸中混匀，在75～90℃下搅拌反应5～ 7h结束，冷却至室温后，倒入冰水中，过滤得到固体R1；

2)在保护气保护下，将固体R1和溶剂S1混匀，控制反应温度为120～135℃，反应压力为2～4个大气压，搅拌20～30min后，滴加甲酰化试剂与酸A1的混合物，控制滴加时间为30～50min，滴加结束后，控制反应温度为145～160℃，反应压力为～8个大气压，反应6～10h结束冷却至室温，加入酸A2，控制反应压力为1.5～2.5个大气压，反应温度为110～130℃，反应1.5～2h结束冷却至室温，得到混合物M；

3)将等体积的溶剂S2加入混合物M，分层，有机相经水洗、干燥剂干燥后，浓缩蒸除溶剂得产物。