[发明专利]新型EGFR三突变抑制剂及其应用

说明书

本发明通式I或II所示化合物。本发明的化合物是结构全新的EGFR抑制性化合物，能够显著抑制EGFR 19del/T790M/C797S，L858R/T790M/C797S三突变，从而能够开发作为新一代的EGFR抑制剂并用于EGFR介导的相关疾病的治疗用途。

技术领域

本发明涉及药物化学领域；具体地说，本发明涉及新型吲哚类和三取代咪唑类化合物作为EGFR三突变抑制剂及其作为EGFR抑制剂在制备肿瘤相关疾病的药物中的应用。

背景技术

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)是一类存在于人组织细胞膜上的跨膜糖蛋白，分子量为170-kDa，其与ErbB-2(HER2/Neu)、ErbB-3(HER3)、ErbB-4(HER4)同属ErbB受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)家族。这些受体是由细胞外配体结合结构域组成，然后通过跨膜区与细胞内酪氨酸激酶连接。ErbB受体内的酪氨酸激酶结构域是高度保守的，相反，胞外结构域有明显的差异，这也致使受体在结合配体时显现出不同的特异性。EGFR与ErbB-4带有完整的胞外配体结合域和可激活的激酶结构域，ErbB-2的胞外域则可能不具备配体结合力，ErbB-3虽然能与ATP结合，但无活性酪氨酸激酶受体，它的同源二聚体不具备活性。EGFR的信号传递方式主要是结合特异的配体，引起二聚化，激活其胞内酪氨酸激酶活性，使末端的一些酪氨酸残基自磷酸化，从而激活下游信号通路。

研究发现，表皮生长因子受体在细胞的增殖、代谢等方面扮演着重要的角色。由于它在多种癌细胞中存在过表达现象，因而，以EGFR为药物靶点极具研究意义。目前针对EGFR的肿瘤分子靶向药物，按其性质主要分为两大类：一类是直接作用于细胞外受体区域的单克隆抗体；另一类是干扰细胞内EGFR酪氨酸激酶活性的小分子抑制剂。单克隆抗体药物通过与EGFR的膜外配体结合域作用，使EGF等内源性配体无法与EGFR结合，从而阻止信号传入细胞；小分子药物则通过与胞内酪氨酸激酶催化区结合，抑制其催化活性，从而阻断细胞增殖信号。

EGFR的突变主要集中在18-21号外显子上，这几个外显子负责编码EGFR酪氨酸激酶域。其中19号外显子缺失占据了EGFR酪氨酸激酶敏感性突变的44％。在21号外显子上的点突变-L858R突变，占据了EGFR酪氨酸激酶敏感性突变的41％。719号残基从甘氨酸突变到丝氨酸，丙氨酸或者半胱氨酸占据了总突变的10％，而20号外显子的插入或复制突变占据了剩余的5％。其中19号外显子缺失和L858R点突变是最普遍的敏感性突变。这些突变会增强EGFR激酶的活性，从而提高下游信号通路。另外报道发现，由EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗产生的耐药性中，50％的病人发现了20号外显子上的T790M点突变。这种突变被认为是在治疗期间产生的，因为在未治疗病人中并未检测到这种突变。针对这些不同的突变衍生出了一系列的小分子抑制剂。

首先是第一代EGFR小分子抑制剂，例如Gefitinib、Erlotinib。这些抑制剂主要针对的是敏感性突变，但随着T790M抗性突变的发现，患者逐渐产生耐药性。因此衍生出了第二代及第三代EGFR抑制剂，该类抑制剂主要通过分子上的迈克尔受体与蛋白的半胱氨酸797残基发生共价结合来提高抑制活性。

虽然利用第三代EGFR抑制剂治疗携带有T790M突变的非小细胞肺癌病人有希望，但耐药性也逐渐产生。经过研究发现其耐药性的发生主要是由于Cys797残基发生突变形成Ser797残基，破坏了小分子与激酶间的结合力，导致第三代抑制剂基本失去作用。

因此，本领域急需开发新一代的抑制剂来克服EGFR的L858R/T790M/C797S以及EGFR 19del/T790M/C797S三突变。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型的EGFR抑制性化合物，这种化合物能够抑制EGFR19del/T790M/C797S三突变。

本发明的另一目的是提供包含上述化合物的药物组合物。