[发明专利]一种用于非小细胞肺癌治疗的药物组合物

说明书

本发明属医药技术领域，涉及治疗非小细胞肺癌的药物组合物。具体涉及一种Hedgehog抑制剂与细胞自噬抑制剂组成的药物组合物或制备的方法，本发明的药物组合物中Hedgehog抑制剂单用不能有效抑制非小细胞肺癌肿瘤的增殖，而与自噬抑制剂联用后能快速减轻小鼠的肿瘤负荷且更能抑制其关键预后蛋白分子GLI2的表达；同时，该药物组合物于EGFR野生型的肿瘤同样具有显著的治疗效果；且其对于小鼠的体重没有显著的影响，证实了所述药物组合物在实验期间没有显著的药物毒性；该药物组合物具有靶向性好、疗效稳定等特点，有望成为非小细胞肺癌治疗的新一代药物。

技术领域

本发明属医药技术领域，涉及用于非小细胞肺癌治疗的药物组合物，具体涉及一种用于非小细胞肺癌治疗的药物组合物的特征、组成、制备方法，及其在EGFR突变型以及EGFR野生型非小细胞肺癌治疗中的应用。

背景技术

现有技术公开了非小细胞肺癌的研究现状，结果显示，肺癌是世界上发病率和死亡率最高的最恶性肿瘤之一，其2018年新增肺癌病例达到了210万例，死亡180万例，约占癌症死亡人数的五分之一(18.4％)[1]。肺癌通常分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)；其中非小细胞肺癌占80％～85％，其五年总生存率仅为17％，而临床IV期的肺癌患者的五年生存率低于2％[2]；因此，进一步研究新的非小细胞肺癌治疗方法是目前最急迫需要的。

研究公开了EGFR是原癌基因C-ErbB的表达产物，是细胞存活、生长、分化及癌细胞转移的调控因子；EGFR突变会引起酪氨酸激酶(tyrosine kinase，TK)活化异常，可抑制细胞凋亡，并加速血管形成，增强细胞黏附性，最终导致肿瘤细胞的增殖，是非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)中最常见的驱动基因之一[3]；由于EGFR基因在非小细胞肺癌中至关重要，且EGFR是否突变对于非小细胞肺癌的生长影响较大，故而临床实践中对于非小细胞肺癌的治疗通常须先经过EGFR基因的病理分型，根据患者肿瘤组织中的酪氨酸激酶位点19外显子和21外显子是否缺失突变分为EGFR突变型和EGFR野生型[4]，并采用不同的治疗干预策略。

临床实践中，对于EGFR突变型的非小细胞肺癌患者通常使用吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼为代表的EGFR-TKI进行治疗，虽然，EGFR-TKI作为一线治疗药物对于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌的疗效显著，且优于传统含铂类化疗方案，然而该类患者常出现在治疗后的2年内逐渐对TKI的作用耐受，从而使疗效下降[5]；此外，对于EGFR野生型的患者，目前临床上仅能使用顺铂联合紫杉醇进行治疗，该种治疗方法不仅副作用大，而且疗效有限；据有关统计显示，当前患者经传统化疗后其中位生存期往往仅为8-10个月，临床治疗的形势极其严峻。

目前有关Hedgehog信号通路及其在非小细胞肺癌中作用的研究结果显示，所述Hh信号通路组成中，

(1)Hh配体

果蝇和其它无脊椎动物中只有一种Hh基因，而在哺乳动物中，Hh家族包括三个同源基因：Sonic hedgehog(Shh)、Desert hedgehog(Dhh)和Indian hedgehog(Ihh)，分别编码具有自我催化能力的Shh、Dhh和Ihh糖蛋白，而Hh信号传导源于这种自我催化反应[6]；Shh在神经系统、皮肤、消化道中广泛表达，Ihh主要在骨、软骨、消化道、胰腺中表达，Dhh主要在生殖腺中表达，也在外周神经和胰腺中表达。Hh蛋白属于高度保守的分泌性糖蛋白，分子量约45kDa。Hh蛋白家族成员由两个结构域组成：20kDa的氨基端(Hh-N)结构域和25kDa的羧基端(Hh-C)结构域，Hh-N具有Hh配体的全部信号传递功能，Hh-C具有自身蛋白水解酶活性及胆固醇转移酶功能。Hh前体蛋白在内质网中通过自身催化分裂成Hh-N片段及Hh-C片段两部分，其中Hh-C共价结合胆固醇分子，并将其转移到Hh-N的氨基端，随后在酰基转移酶作用下发生棕榈酰化，通过上述翻译后的修饰过程，最后才变成具有信号转导功能的成熟功能蛋白[7]；

(2)跨膜糖蛋白PTCH和SMO