[发明专利]四氢喹啉类与四氢异喹啉类化合物及其用途

说明书

本发明提供四氢喹啉类与四氢异喹啉类化合物及其用途，具体提供了式I化合物所示的四氢喹啉类与四氢异喹啉类化合物，及其生理上可接受的盐，溶剂化物以及结晶形式，含有所述化合物的药物制剂，以及所述化合物在治疗与人尿酸盐转运蛋白1相关疾病如高尿酸血症、痛风等临床中的应用。

技术领域

本发明涉及通式I的新的四氢喹啉类与四氢异喹啉类化合物，以及它们生理上可接受的盐。这些化合物在与高尿酸血症以及痛风的治疗过程中的用途，以及含有所述化合物的药物组合物。

背景技术

人体内尿酸产生过多和尿酸排泄过少都有可能造成血尿酸水平增高，产生高尿酸血症。高尿酸血症极易引发痛风，与高血压、2型糖尿病、肥胖症、慢性肾病、心血管疾病等密切相关。据统计显示，高尿酸血症及其引发的痛风已成为世界上第二大代谢性疾病。近年来，随着人们生活方式的改变和人口老龄化加速，痛风/高尿酸血症的经济负担和社会负担将持续上升，已经成为一个不容忽视的全民健康问题。

目前，临床上治疗高尿酸血症主要有两种途径：促进尿酸排泄和抑制尿酸生成。人尿酸盐转运蛋白1(Human urate transporter 1，hURAT1)与黄嘌呤氧化酶(Xanthineoxidase,XO)分别是尿酸排泄和尿酸生成的重要靶点。由于90％的高尿酸血症的发生与尿酸排泄障碍有关，因此促进尿酸排泄的药物在治疗中发挥着重要的作用。作为尿酸排泄过程中的关键酶，人尿酸盐转运蛋白1是一种尿酸-阴离子交换体，主要调控尿酸的重吸收。目前已上市的人尿酸盐转运蛋白1抑制剂有丙磺舒、苯溴马隆和雷西纳德。这些药物存在着活性偏低、毒副作用较大、需要联合用药等问题。

本发明旨在提供新的四氢喹啉类与四氢异喹啉类化合物，其具有高的人尿酸盐转运蛋白1抑制活性，可用于治疗高尿酸血症以及痛风。

发明内容

本发明的目的在于提供一种式I所示的新型四氢喹啉类与四氢异喹啉类化合物。

本发明的另一目的在于提供一种制备式I所示的四氢喹啉类与四氢异喹啉类化合物的方法。

本发明的又一目的在于提供式I所示的化合物在抑制人尿酸盐转运蛋白1中的用途，以及在制备治疗与人尿酸盐转运蛋白1有关的疾病的药物中的用途。

为了完成本发明的目的，本发明技术方案第一方面提供了式I所示的新型四氢喹啉类与四氢异喹啉类化合物，

其中，R₁选自氢、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基；

X、Y为CH₂，或为式(II)中表示的结构，且X、Y互不相同，

其中n为0或1，R₂选自氢、氟、氯、溴、碘，R₂可以是单取代，也可以是多取代。

本发明的又一目的在于提供通式(IA)所示的化合物及其生理上可接受的盐：

其中，R₁选自氢、卤素、C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基；R₂选自氢、氟、氯、溴、碘，R₂可以是单取代，也可以是多取代。

本发明的又一目的在于提供通式(IB)所示的化合物及其生理上可接受的盐：