[发明专利]一种6-叔丁基-3’,3’,3-三甲基吡喃[3,2-a]咔唑的制备方法

说明书

本发明提供了一种6‑叔丁基‑3’,3’,3‑三甲基吡喃[3,2‑a]咔唑的制备方法，属于医药技术领域。本发明的方法包括如下步骤：S1)钯碳催化下的氢化还原反应得到中间体1；S2)中间体1经过重氮化还原反应得到中间体2；S3)中间体2在酸性溶剂中和4‑叔丁基环己酮发生环化反应得到中间体3；S4)中间体3在钯碳催化下脱氢芳构化得到中间体4；S5)中间体4通过三溴化硼脱甲基得到中间体5；S6)中间体5在钛酸四异丙酯催化下和3‑甲基巴豆醛发生环合反应得到终产物粗品；S7)粗品通过乙醇重结晶得纯度99％以上的6‑叔丁基‑3’,3’,3‑三甲基吡喃[3,2‑a]咔唑。

技术领域

本发明属于医药领域，尤其涉及一种6-叔丁基-3’,3’,3-三甲基吡喃[3,2-a]咔唑(CZ-7)的制备方法。

背景技术

CZ-7(6-叔丁基-3’,3’,3-三甲基吡喃[3,2-a]咔唑)是天然产物Claulansine F的类似物。该化合物神经保护作用明确，可显著拮抗缺血缺氧导致的神经元损伤，功效优于Claulansine F，且自由基清除活性优于依达拉奉。体内药效学研究显示，该化合物在降低脑卒中模型死亡率，减小梗塞体积，改善运动功能方面显著优于依达拉奉。因此，CZ-7极有希望成为新一代的抗缺血性脑卒中候选药物。

现有技术中，臧应达、张东明等在2018年European Journal of MedicinalChemistry及申请号为201611213048.6的中国专利上发表了CZ-7的合成方法和纯化工艺。该工艺以2-甲基-5-硝基苯酚为起始原料，通过Buchwald-Hartwig C-N偶联反应(第三步反应)以及分子内的C-C偶联反应(第四步反应)构建了咔唑母核。这两步反应需要大量使用成本极高的试剂醋酸钯，而且第四步反应还需要硅胶柱层析进行后处理。醋酸钯的大量使用还存在重金属残留的风险。此外，所用到的保护基试剂叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)分子量大，导致反应所需的用量很大，使合成成本提高。因此，该方法不适合大规模的工业化生产。

试剂和反应条件：a).叔丁基二苯基氯硅烷,咪唑,二氯甲烷,RT；b).氢气,钯碳,四氢呋喃；c).4-叔丁基溴苯,醋酸钯,(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘,碳酸铯,甲苯,回流,24h；d).醋酸钯,四氢呋喃,60℃,24h；e).四丁基氟化铵,四氢呋喃,0℃；f).3-甲基巴豆醛,钛酸四异丙酯,-78℃-RT.

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供CZ-7的合成工艺，本发明的制备工艺是以2-甲基-5-硝基苯甲醚为起始原料，具有成本低，原料易得，反应条件易于实现，操作安全简单，适合工业化生产等优点；该方法得到的CZ-7纯度达到99％以上。

为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：

本发明提供了6-叔丁基-3’,3’,3-三甲基吡喃[3,2-a]咔唑(CZ-7)的合成路线如下：

试剂和反应条件：S1).钯碳,氢气,四氢呋喃；S2).亚硝酸钠,盐酸,水,二氯亚锡,0-5℃；S3).4-叔丁基环己酮，醋酸；S4).钯碳，均三甲苯，回流；S5).1M的BBr₃二氯甲烷溶液,二氯甲烷；S6).3-甲基巴豆醛，钛酸四异丙酯，无水甲苯，-20℃-RT.

本发明的一种具有抗缺血性脑卒中的候选药物CZ-7的合成工艺，包括：

S1)将2-甲基-5-硝基苯甲醚、钯碳混合于溶剂中，通入氢气进行硝基还原反应，反应完毕，抽滤，减压除去溶剂后，得到中间体1；

S2)将中间体1加到稀盐酸中，再向其中滴加亚硝酸钠的水溶液，滴毕，继续搅拌至重氮化反应完成，然后，向反应体系中滴加氯化亚锡的稀盐酸溶液，重氮化还原反应完成后，加热至反应物完全溶解，趁热过滤，滤液于低温下打浆，抽滤，并用稀盐酸洗涤滤饼，滤饼真空干燥后得中间体2；