[发明专利]一种达泊西汀中间体的生物合成方法及其中间体

说明书

本发明公开了一种达泊西汀中间体的生物合成方法及其中间体，该方法由化合物(2)和化合物(3)作为起始原料，经相转移催化取代反应制得化合物(4)，化合物(4)经生物酶转化反应最终制得达泊西汀中间体化合物(1)，其反应式如下所示：；本发明的达泊西汀中间体的生物合成方法具有合成路线新颖，简单易行，成本较低，合成产率高，收率高，产品纯度好、产品质量较好、原料廉价易得以及适合于工业化生产等优点，同时所合成的达泊西汀中间体为达泊西汀制备提供了新的中间体原料。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种达泊西汀中间体的生物合成方法及其中间体。

背景技术

达泊西汀(通用名：(S)-Dapoxetine，商品名为：Priligy)，化学名为:S-(+)-N,N-二甲基-a-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺。达泊西汀的分子量：305.413；CAS登记号：119356-77-3；结构式为式1所示：

达泊西汀是目前唯一针对早泄(PE)研发的药物，也是唯一获得CFDA批准的早泄(PE)适应症的治疗药物。

达泊西汀现已在全球近60个国家被批准用于早泄(PE)的治疗。基于涉及全世界范围内16000名以上男性的临床试验，证明达泊西汀能够显著改善早泄(PE)的所有指标，包括增强射精控制能力、提高性生活满意度以及延长阴道内射精潜伏时间(IELT)，并且具有良好的耐受性。首次服用该药物，即可起效，在性生活开始前1-3小时服用即可，能够在体内迅速消除且副反应发生率低的特性使得达泊西汀是用于治疗早泄(PE)的理想药物。

现有专利文献：US19925135947；非专利文献：1：Tetrahedron Letters 53(2012)3680–3682；2:Synthetic Communications,42:3061–3067,2012；都介绍达泊西汀中间体的合成工艺，但是现有技术中，达泊西汀中间体的合成工艺，往往比较复杂，成本较高，而且还存在产品收率低和质量差的缺陷，无法适合工业化大生产。

发明内容

发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供一种达泊西汀中间体的生物合成方法，该合成方法简单易行，成本较低，收率较高，产品质量较好，适合大工业化生产，具有合成产率高、产品纯度好等优点。

本发明还提供一种达泊西汀中间体化合物(1)，该达泊西汀中间体化合物(1)为达泊西汀合成提供新的原料。

技术方案：为了实现上述目的，如本发明所述一种达泊西汀中间体的生物合成方法，由化合物(2)和化合物(3)作为起始原料，经相转移催化取代反应制得化合物(4)，化合物(4)经生物酶转化反应最终制得达泊西汀中间体化合物(1)，其反应式如下所示：

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其中，所述化合物(2)与化合物(3)的摩尔比为1:1～1.2。

作为优选，所述化合物(2)与化合物(3)相转移催化取代反应的温度为0～50℃；反应溶剂选自四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁基醚，二氯甲烷，甲苯，叔丁基醚，水和2-甲基四氢呋喃中的一种或者几种。

进一步地，所述化合物(2)与化合物(3)相转移催化取代反应中所使用的催化剂选自苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵和十四烷基三甲基氯化铵中的一种或者几种；化合物(2)与催化剂的摩尔比为200:1～20。

其中，所述化合物(4)经生物酶转化反应的生物酶为ABJ05767或者该酶的定向突变体，ABJ05767的氨基酸序列为SEQ ID NO.1所示：