[发明专利]一种盐酸莫西沙星光降解杂质的合成方法

说明书

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种盐酸莫西沙星光降解杂质的合成方法。所述合成方法，以N‑Cbz‑beta‑丙氨酸为原料，经过酰化、傅克酰基化、还原胺化、水解、缩合、脱保护、水解7步反应制得盐酸莫西沙星光降解杂质。本发明所述的盐酸莫西沙星光降解杂质的合成方法，共7步反应，总收率大于25％，对采用外标法来严格控制盐酸莫西沙星杂质含量做出贡献；合成方法操作简单，反应温和，产物纯度较高，适用于药品质量研究。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种盐酸莫西沙星光降解杂质的合成方法。

背景技术

盐酸莫西沙星(Moxifloxacin hydrochloride)，化学名为1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[(4aS,7aS)-八氢-6H-吡咯[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧-1,4-二氢-3-喹啉羧酸盐酸盐，商品名为拜复乐，是由德国拜耳公司研发的第四代喹诺酮类抗菌药，于1999年首次在德国上市。本品作为广谱8-甲氧基氟喹诺酮类抗菌药，临床主要用于治疗慢性阻塞性肺病、社区获得性肺炎、急性细菌性鼻窦炎以及皮肤和软组织感染等，其结构式如下：

在临床上光照降解杂质可能是引发喹诺酮类药物光敏反应的原因之一，国外诸多文献也报道了盐酸莫西沙星在不同条件、不同状态下的可能降解途径及降解产物，其中,中国药科大学郑枫团队发表在美国药学科学家协会(American Association ofPharmaceutical Scientists)的文章报道了一个盐酸莫西沙星水溶液在可见光照条件下产生的杂质，结构式如下方化合物1所示：

目前，对于该盐酸莫西沙星光降解杂质的合成方法，仅有郑枫团队进行了专利报道(申请公布号：CN109280047)，但其合成路线为10步，合成路线长，总收率较低，约为4.7％。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种盐酸莫西沙星光降解杂质的合成方法，反应路线短，收率较高，为提高盐酸莫西沙星原料药的质量提供保证。

为了更好的对盐酸莫西沙星原料药进行质量研究，确保产品质量，本发明针对光降解杂质设计了新的化学合成路线，得到一种路线较短、收率较高的制备方法，为提高盐酸莫西沙星原料药的质量提供保证。

本发明所述的盐酸莫西沙星光降解杂质，以N-Cbz-beta-丙氨酸为原料，经过酰化、傅克酰基化、还原胺化、水解、缩合、脱保护、水解7步反应制得。

本发明所述的盐酸莫西沙星光降解杂质的合成方法，包括以下步骤：

(1)N-Cbz-beta-丙氨酸与酰化剂于溶剂中，经酰化反应，制得化合物2；

(2)化合物2与1-(苯磺酰基)-吡咯于溶剂中，在催化剂作用下，经傅克酰基化反应，制得化合物3；

(3)化合物3与对甲苯磺酰肼于溶剂中，经胺化反应，再与氰基硼氢化钠于溶剂中经还原反应，制得化合物4；

(4)化合物4与强碱于溶剂中，经水解反应，制得化合物5；

(5)化合物5与加替沙星环合酯于溶剂中，在缚酸剂催化下，经缩合反应，制得化合物6；

(6)化合物6与三甲基碘硅烷、三乙胺于溶剂中，经脱保护反应，制得化合物7；

(7)化合物7与氢氧化钠于溶剂中，经水解反应后，再调节pH，制得化合物1，即盐酸莫西沙星光降解杂质；

其中，上述化合物1-7的结构式如下所示：

其中：