[发明专利]一种青蒿琥酯肝靶向纳米微球、制备方法及其应用

说明书

本发明公开了一种青蒿琥酯肝靶向纳米微球，包材采用甘草次酸修饰的聚乙二醇‑聚(乳酸‑羟基乙酸)嵌段共聚物。本发明同时公开了一种青蒿琥酯肝靶向纳米微球制备方法，包括：将青蒿琥酯和甘草次酸修饰的聚乙二醇‑聚(乳酸‑羟基乙酸)嵌段共聚物溶解于有机溶剂III中，搅拌条件下，将得到的溶液加入到乳化剂水溶液中，除去有机溶剂，除去游离药物，得到负载后的青蒿琥酯肝靶向纳米微球。本发明的新剂型具有一定的缓释性能、对肝脏的主动靶向性，以及更高的生物利用度，能够提高对肝脏疾病的作用效果，在治疗肝脏疾病方面有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种青蒿琥酯肝靶向纳米微球新剂型及其在治疗肝脏疾病方面的应用。

背景技术

青蒿琥酯(Artesunate,ART)是从天然植物青蒿中提取的一种含内过氧化基团的倍半萜内酯化合物，是目前常用的抗疟特效药之一。20世纪90年代以来，科学家发现除具有良好抗疟性之外，青蒿琥酯还具有抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗血管生成、抗纤维化等多种生物功能，对白血病、肝癌、肺腺癌及乳腺癌等都具有很好的抑制效果，而对正常组织细胞的毒性较低，同时与传统化学治疗药物有协同增效作用且无交叉耐药性。

青蒿琥酯为无色结晶或白色结晶粉末，无臭，几乎无味，微溶于水，易溶于乙醇、丙酮、氯仿。目前国内上市的青蒿琥酯制剂有片剂和粉针型注射剂。但是青蒿琥酯片剂不能克服肝脏的首过效应；粉针剂使用过程复杂、需要现用现配、放置不稳定、必须缓慢静注且体感疼痛。此外，由于青蒿琥酯在水中溶解性和稳定性差，生物利用度低，体内代谢快，导致难以有效地被输送至病变部位及细胞内，使得病人用药次数频繁，耐受性差，药效低，从而大大限制了它的临床应用。

微球是近年来发展较快的一种新剂型，是以天然或人工合成的高分子材料将药物包裹其中的一种微粒分散体系。微球粒径范围一般为1～500μm，小的可以是几纳米，大的可达800μm，其中粒径小于500nm的，通常又称为纳米球或纳米粒，属于胶体范畴。

肝靶向纳米微球能直接靶向肝脏、肝细胞或细胞内结构输送药物，具有控制释放、保护药物、提高疗效、降低毒副作用等特点，对治疗各种肝脏疾病具有特殊意义。当纳米粒足够小(50～100nm)且表面覆以特殊包被后,便可逃过Kupffer细胞的吞噬，靠其连接的特异性抗体等物质定位于肝实质细胞发挥作用，从而具有主动靶向作用。肝实质细胞表面存在大量甘草次酸(GA，结构见图1)结合位点，这些位点具有高度特异性。PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)和聚乙二醇(PEG)具有良好的生物相容性，无免疫原性，由两者形成的嵌段共聚物目前已被广泛用作药物载体材料，并且PLGA和PEG均已商品化，来源广泛.与基于聚谷氨酸苄酯的合成高分子材料相比，PLGA和PEG更有利于实现载体材料的临床应用。将肝靶向分子GA偶联至PEG-PLGA嵌段共聚物上，以此为材料包埋青蒿琥酯，制成肝靶向载药纳米微球新剂型，可以突破临床应用中的限制，且尚未见报道。

发明内容

本发明提供了一种高效肝靶向、稳定性好、生物利用度高的青蒿琥酯肝靶向纳米微球的制备方法。

本发明同时提供了一种由上述方法制备得到的青蒿琥酯肝靶向纳米微球，其靶向性和稳定性更好、生物利用度更高，进而治疗效果也较好，同时使用方便。

本发明还公开一种青蒿琥酯肝靶向纳米微球新剂型在抗肝脏疾病方面的应用。

一种青蒿琥酯肝靶向纳米微球，包括青蒿琥酯以及将青蒿琥酯包裹形成纳米微球的包材，所述包材采用甘草次酸修饰的聚乙二醇-聚(乳酸-羟基乙酸)嵌段共聚物。

作为优选，所述纳米微球中载药量为2～8％；即所述纳米微球中青蒿琥酯的质量百分比含量。进一步优选的平均载药量为3～6％。本发明中，所述载药量是指，纳米微球中负载的药物的总重量占纳米微球总重量的百分比。