[发明专利]一种消旋汉防己甲素的全合成方法

说明书

本发明公开了一种消旋汉防己甲素的全合成方法，属于药物合成技术领域，本发明的合成路线采用汇聚合成方式，分别以5‑溴香兰素即化合物1和3‑羟基‑4‑甲氧基苯乙酸即化合物5为起始原料分别得到化合物4和化合物6,然后后化合物4和化合物6为原料合成得到化合物11，再由化合物11合成得到化合物19，最后由化合物11与化合物19反应，合成效率更高，收率更高，成本更低；反应条件更加温和，操作简便，更加具有工业放大的价值，为光学纯汉防己甲素的全合成方法提供了参考。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种消旋汉防己甲素的全合成方法。

背景技术

汉防己甲素，又称汉防己碱或粉防己碱，是存在于防己科植物汉防己根中的一类生物碱，具有抗心肌缺血、抑制血小板聚集、解痉、镇痛、镇静、抗炎、抗溃疡、保肝、调节免疫力以及耐缺氧等作用。汉防己甲素是已上市用于治疗高血压、风湿痛、关节痛、神经痛等病症的药物。其与小剂量放射剂合并可用于肺癌治疗，亦可用于单纯硅肺I、II、III期及各期煤硅肺的治疗。

工业上是通过对汉防己的根进行提取分离来生产汉防己甲素。但是，汉防己根中总生物碱含量为1.5-2.3%，而汉防己甲素的含量约为1%。因此，通过从汉防己根中提取的方法来生产汉防己甲素具有以下缺点：1、汉防己植物资源逐渐稀缺，供不应求。2、生产效率较低，提取工艺复杂；3、生产过程中三废量大，环保压力大。

虽然目前也有采用汉防己乙素作为原料合成汉防己甲素的报道，但是，汉防己乙素作为原料，仍然存在上述类似的问题。

化学全合成法生产药物具有以下优点：1、原料廉价易得，不受限制；2、生产中相关原料、中间体、溶剂等可多次回收套用，三废量少；3、可连续生产，实现规模化制备。所以，开发化学合成法生产汉防己甲素具有十分重要的意义，而汉防己甲素的全合成研究对于开发汉防己甲素的化学合成生产工艺具有十分重要的指导作用。

目前，仅有J. Chem. Soc. 1969, 1547~1556报道了一种汉防己甲素的全合成方法，该方法以4-甲氧基-3-羟基苯乙酮为原料合成4-苄氧基-3-甲氧基苯乙酸，再与3,4-二甲氧基-5-溴苯乙胺进行酸胺缩合，经过Bischler-Napieralski反应、还原反应后合成消旋四氢异喹啉中间体，通过拆分得到S-四氢异喹啉后进行甲基化反应，再与N-叔丁氧羰基-3-O-甲基多巴胺进行分子间Ullmann缩合，再经氢化脱苄后与对溴苯乙酸甲酯再一次发生分子间Ullmann缩合反应，碱性条件下酯基水解后与对硝基苯酚缩合成酯，脱去Boc保护基后发生分子内胺酯交换，随后发生分子内的Bischler-Napieralski反应、还原反应、甲基化反应，最后与苦味酸成盐，分离得到光学纯汉防己甲素。

该方法路线冗长，操作繁琐，且拆分效率低下，总收率仅为1%左右，难以实现工业化生产。因此，开发一条可工业化的汉防己甲素全合成路线具有重大意义。

发明内容

本发明的目的就在于提供一种新的消旋汉防己甲素的全合成方法，以解决上述问题。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是这样的：一种消旋汉防己甲素新的全合成方法，以香兰素和5-溴香兰素为起始原料，经过多步反应得到消旋汉防己甲素，其合成路线如下：

结合上述合成路线，具体步骤为：

(1)以5-溴香兰素（化合物1）为起始原料，在碱性条件下与甲基化试剂反应合成化合物2；

(2) 化合物2与硝基甲烷在催化剂作用下，经过Henry反应合成化合物3；

(3) 化合物3经过还原剂还原合成化合物4；

(4) 以3-羟基-4-甲氧基苯乙酸（化合物5）为原料，在碱性条件下经羟基保护后合成化合物6；