[发明专利]一种消旋汉防己甲素的全合成方法

权利要求书

1.一种消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)以5-溴香兰素即化合物1为起始原料，在碱性条件下与甲基化试剂反应合成化合物2；

(2) 化合物2与硝基甲烷在催化剂作用下，经过Henry反应合成化合物3；

(3) 化合物3经过还原剂还原合成化合物4；

(4) 以3-羟基-4-甲氧基苯乙酸即化合物5为原料，在碱性条件下经羟基保护后合成化合物6；

(5) 化合物4和化合物6在缩合剂作用下，经过酸胺缩合反应合成化合物7；

(6) 化合物7在无水惰性溶剂中，在脱水剂作用下进行分子内缩合，脱水关环合成化合物8；

(7) 化合物8经过还原剂还原合成化合物9；

(8) 化合物9与甲基化试剂反应合成化合物10；

(9) 化合物10在酸性条件下脱去羟基保护基后合成化合物11；

(10) 以香兰素即化合物12为原料，在碱性条件下经羟基保护后合成化合物13；

(11) 化合物13与硝基甲烷在催化剂作用下，经过Henry反应合成化合物14；

(12) 化合物14经过还原剂还原合成化合物15；

(13) 化合物15与对溴苯乙酸在缩合剂作用下，经过酸胺缩合反应合成化合物16；

(14) 化合物16在无水惰性溶剂中，在脱水剂作用下进行分子内缩合，脱水关环合成化合物17；

(15) 化合物17经过还原剂还原合成化合物18；

(16) 化合物18与甲基化试剂反应合成化合物19；

(17) 化合物11与化合物19在催化剂作用下，碱性、高温条件下经过分子间Ullmann反应合成化合物20；

(18) 化合物20在酸性条件下脱去羟基保护基后合成化合物21；

(19) 化合物21在催化剂作用下，碱性、高温条件下经过分子内Ullmann反应合成化合物22，即消旋汉防己甲素；

其中，所述化合物1-化合物22的结构，如下所示：

上式中，R为羟基保护基。

2.根据权利要求1所述的消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或吡啶中的一种；甲基化试剂选自硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、碘甲烷、溴甲烷或对甲苯磺酸甲酯中的一种；溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、苯、甲苯或水中的一种或多种；

所述步骤(1)中，5-溴香兰素即化合物1与甲基化试剂摩尔比为1:1~1:4，反应温度为20~100 ℃，反应时间为2~20小时。

3.根据权利要求2所述的消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述碱性试剂为氢氧化钠；所述甲基化试剂为碘甲烷；所述溶剂为二氯甲烷。

4.根据权利要求1所述的消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中，催化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸铵、甲醇钠、叔丁醇钾或三乙胺中的一种；溶剂选自硝基甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、醋酸、DMF或DMSO中的一种；

所述步骤(2)中，化合物2与硝基甲烷的摩尔比为1:1~1:10，催化剂用量为化合物2重量的10%~80%，反应温度为50 ℃至回流，反应时间为10~20小时。

5.根据权利要求4所述的消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述催化剂为三乙胺；所述溶剂为乙醇。

6.根据权利要求1所述的消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中，还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氢化铝锂或硼烷中的一种或几种；溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、苯或甲苯中的一种；

所述步骤(3)中，化合物3与还原剂的摩尔比为1:1~1:10，反应温度为30 ℃至回流，反应时间为6~20小时。

7.根据权利要求6所述的消旋汉防己甲素的全合成方法，其特征在于：所述还原剂为氢化铝锂；所述溶剂为四氢呋喃。