[发明专利]一种布格呋喃及其中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一条适合于工业化生产布格呋喃原料药的制备工艺路线，经加成、环合、脱水、羰基还原、成桥环共五步反应制备得到布格呋喃。经本发明路线制备得到的布格呋喃粗品总收率可达到31.4％，经过重结晶纯化后获得的精制品经HPLC测定具有99.97％的纯度，符合新药研发的原料药质量要求，也可作为布格呋喃的药学研究的标准品。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种布格呋喃及其中间体的制备方法。

背景技术

布格呋喃是从名贵中药材沉香中分离得到的天然活性成分α-沉香呋喃的结构改造产物，具有抗焦虑、抗抑郁和缓解睡眠障碍等功效，该化合物由中国医学科学院药物研究所的研究人员首次制备得到，按照国家一类新药申报临床研究，已获得主要国家专利授权(中国专利号ZL98122447.4，ZL00108339.2；美国专利号US6486201B1，欧洲专利号EP1132383B1，日本专利号JP特许第4321967号)。本发明申请人已获得上述布格呋喃专利权利和临床研究批件转让(药物临床试验批件号：2014L00180，2014L0018)，目前正在进行布格呋喃应用于广泛性焦虑障碍适应症的临床II期研究。

布格呋喃属于全新结构的化合物，需经多步合成反应制备。研究人员一直致力于改进其制备方法以适于工业化生产。已报道的合成路线如下：

路线1：刘倩等(《中国药物化学杂志》，第13卷，第3期，第125-130页)以左旋香芹酮为原料，经环内双键还原、Robinson环合、脱水、丁基取代、环外双键环氧化、环氧基还原成羟基、再环合共七步反应制得布格呋喃。但是，该制备工艺第五步的环外双键环氧化过程中，容易出现末端甲基脱除的副产物，难以彻底除去，导致最终产物中出现桥环上少一个甲基的副产物，该副产物与布格呋喃的性质极为近似，给布格呋喃的分离纯化带来困难。而且，该合成路线中，第二步加成-环合反应必须使用原料α-丁烯酮，该物质属于剧毒品，受到严格管控，难以大规模应用。

路线2：尹大力等(《中国药物化学杂志》，第13卷，第4期，第187-193页)以左旋二氢香芹酮为原料，经环外双键水合、与α-丁烯酮进行加成-环合、脱水、丁基取代、羰基还原、再环合共六步反应制得布格呋喃。但是，在该合成路线中同样无法避免使用剧毒品α-丁烯酮。

另外，该合成路线也存在副产物较多的缺陷。李春等(《中国化学快报》，第14卷，第9期，第881-882页)研究发现，该路线中的第三步脱水反应除获得目标中间体化合物5以外，还会得到环合副产物6，两者结构可以互相转化，在第四步丁基取代反应时，除生成目标中间体7以外，还会得到双丁基化杂质8。对此，吴向宏等(《化学研究》，第16卷，第4期，第10-12页)尝试优化丁基化过程中的碱性条件和丁基化剂的用量，但是，最优方案的目标中间体7的收率仅69.8％，仍含有15％的双丁基化合物杂质8。

本发明申请人经研究发现，在该合成路线中，第四步丁基取代反应后，双丁基杂质化合物8与目标中间体7的性质非常接近，难以分离，导致第五步羰基还原反应后生成的是油状物，质量控制难度大，且后续副产物增多，需要多次进行柱层析方法进行纯化，难以实现规模化生产。对此，本发明申请人尝试通过工艺路线优化从而控制该合成路线中后续副产物的含量(中国专利申请号：CN201710369327；PCT专利申请号PCT/CN2018/083526)。

综上，出于进一步提高布格呋喃原料药的质量和成本控制的目的，有必要突破已有合成方法的桎梏，重新设计合成路线，规避不易获得的反应原料，完善每一步反应的质量控制条件，特别是，为工业化大生产提供可实施的路线，为临床应用提供足量的高纯度原料药。

发明内容

本发明的目的是提供一种适合于工业化规模制备布格呋喃的方法，为医疗应用提供高纯度的布格呋喃原料药。