[发明专利]一种布格呋喃及其中间体的制备方法

权利要求书

1.一种布格呋喃的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

其中，步骤a为加成反应，步骤b为环合反应，步骤c为脱水反应，步骤d为还原反应，步骤e为环合反应；

所述步骤a的加成反应进行前，以(S)-苯乙胺与起始原料I-1先发生缩合反应，在加成反应结束后，加入醋酸脱除(S)苯乙胺；

所述制备方法具体包括如下步骤：

步骤1：将300g中间体I-1加入四口反应瓶中，加入环己烷1.8L，搅拌状态下加入(S)-苯乙胺213.52g，催化量的对甲苯磺酸一水合物，氮气保护，加热回流12～36h，降温，减压蒸除环己烷，残余物转移至四颈瓶，加入四氢呋喃1.8L，搅拌状态下加入1-辛烯-3-酮222.54g，氮气保护，加热至60～80℃，保温搅拌12～36h，降温至20～25℃，加入15％的醋酸溶液，保温1h反应结束，加入叔丁基甲基醚萃取，合并有机层，依次用7％碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤至pH7，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得黄棕色粘稠油状物I-2；

步骤2：将640g甲醇加入四口反应瓶中，加入200g中间体I-2，氮气保护，-20℃～-10℃条件下缓慢滴加2.24N的氢氧化钠的甲醇溶液，保温搅拌20～60min；通过TLC监测反应终点，待反应基本完全后，保持低温条件，滴加1N HCl至pH＝6～7，以二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和氯化钠清洗，干燥，减压浓缩得固体；加入石油醚350～450g，机械搅拌打浆，过夜，过滤，滤饼烘干，为米白色固体I-3；

步骤3：将466g甲醇加入四口反应瓶中，搅拌条件下加入116g中间体I-3，搅拌至全溶，加入氢氧化钠63.02g，氮气保护，加热至60℃～75℃，回流反应过夜；TLC监测至反应结束，降温至30～40℃，滴加1N HCl使得溶液pH＝6～7，二氯甲烷萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，干燥，减压浓缩得淡黄色液体I-4；

步骤4：将1080g甲醇加入四口反应瓶，搅拌下加入115gI-4，降温至-5℃～5℃，分批加入硼氢化钠，共加入40～50g，保温16～24h；TLC监测至原料点消失，在冰水浴下，滴入丙酮40g，淬灭反应，硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤，合并滤液，滤液减压浓缩，加入适量甲基叔丁基醚搅拌打浆，过滤，滤液用饱和氯化钠溶液洗至中性，干燥，减压浓缩得白色固体粗品，加入乙酸乙酯118mL和正庚烷混合溶液，乙酸乙酯：正庚烷＝1:3～1:5，加热回流，降温，过滤，滤液减压浓缩得白色固体I-5，104.5g；

步骤5：将1440g甲醇加入四口反应瓶中，搅拌下加入97g化合物I-5，降温至5℃～10℃，加入催化量对甲苯磺酸一水合物，继续搅拌，保温反应4～8h；TLC监测反应，加入1000g水和1820g二氯甲烷，搅拌，静置分液，水层以二氯甲烷萃取，合并有机相；用饱和氯化钠洗至中性，干燥，减压浓缩，放入-20℃冰箱后成布格呋喃粗品90g。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，起始原料I-1由左旋二氢香芹酮在强酸性条件下，经环外双键水合反应制备；所述强酸性条件使用浓硫酸，反应在低温条件下进行。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将布格呋喃粗品使用醇溶剂进行重结晶；所述醇溶剂选自甲醇，乙醇，正丁醇；所述重结晶在低温条件下进行，所述的低温条件为低于0℃。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述低温条件为-20℃～-10℃；所述重结晶进行一次或两次以上。