[发明专利]一种用于治疗代谢疾病的瘦素融合蛋白及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种用于治疗代谢疾病的瘦素融合蛋白及其制备方法和应用，属于瘦素及成纤维细胞生长因子21技术领域。本发明的技术方案要点为：用于治疗代谢疾病的瘦素融合蛋白是由人FGF21蛋白的N端与人Leptin蛋白融合而成的，其氨基酸序列如序列表中SEQ ID NO:2所示。本发明还公开了该用于治疗代谢疾病的瘦素融合蛋白的制备方法及其作为治疗糖尿病、肥胖症或代谢综合症药物中的应用。本发明提供的瘦素融合蛋白hLeptin‑hFGF21在糖尿病肥胖模型小鼠上具有良好的降糖和降脂作用，并在体重改善方面也表现出了显著的效果。

技术领域

本发明涉及一种用于治疗代谢疾病的瘦素融合蛋白，本发明还涉及该人瘦素(Leptin)和人成纤维细胞生长因子21(FGF21)融合蛋白的制备方法及其在制备治疗代谢疾病药物中的用途，属于瘦素及成纤维细胞生长因子21技术领域。

背景技术

糖尿病是一种由多种病因引起的血中胰岛素绝对或相对不足，导致血糖过高，出现糖尿，进而引起脂肪和蛋白质代谢紊乱的非传染性慢性代谢类疾病，临床上可出现多尿、烦渴、多饮、多食，消瘦等表现，重者容易发生酮症酸中毒等急性并发症或血管、神经等慢性并发症。其患病率、致残率、病死率以及总体健康危害程度，是继心脑血管疾病和癌症之后人类第3大杀手。随着糖尿病在世界范围内发病率日益增加，严重威胁着人类的健康，目前虽已有多种治疗药物，但都具有疗效有限且存在安全性问题的缺点。因此，研制治疗糖尿病有效的新药及制定有效的治疗方案成为许多国家共同努力的目标。

肥胖是一种以身体脂肪含量过多的重要特征的、多病因的、能够并发多种疾病的的慢性病。肥胖发生的原因很多，如饮食、遗传、内分泌失调、精神、生理、环境、运动少等因素，其中摄入过多和运动减少，导致热能入超，造成脂肪堆积，是当今世界肥胖群体增加的普遍原因。肥胖不仅可以影响到机体器官结构，还与一系列的疾病相关，肥胖者多易患肥胖并发症(脂肪肝，糖尿病等)。不仅如此，肥胖是一种慢性炎症或有的称其是一种前炎性状态，肥胖者体内IL-6、TNF-α和C反应蛋白(CRP)等炎性因子的提高在肥胖的并发症如2型糖尿病、高血压、动脉粥样硬化(AS)中起着重要作用。并且有研究报道，腹型肥胖和腹部脂肪所占比例增加是冠心病和2型糖尿病及相关死亡的主要危险因素。

目前，肥胖症已被世界卫生组织列为与癌症并列的21世纪威胁人类健康的最严重的疾病。据世界卫生组织预测，到2015年全世界肥胖人群的数字将达到7亿，而体重超标的人将会达到令人震惊的23亿。故研究肥胖症及其相关疾病的病因及防治措施已成为紧迫的课题。

1994年Zhang等首次成功地克隆了小鼠的肥胖基因(obese gene，ob)ob基因及人类的同源序列。ob基因及表达产物-瘦素(Leptin)的发现使肥胖的研究获得突破性进展，而且近年瘦素与2型糖尿病的研究亦成为热点。在人类基因组中，ob基因是单拷贝序列，全长20kb，位于7q31处，包含二个内含子和三个外显子，Leptin为ob基因的表达产物，由146个氨基酸组成的单链蛋白质。Leptin由脂肪组织分泌后，进入血循环与瘦素受体结合，通过下丘脑调节食欲、能量消耗而控制体重。Leptin的作用包括中枢和外周性，Leptin作用除通过中枢神经系统，还可通过脂肪组织的Leptin受体直接抑制脂肪组织中脂类的合成。Leptin在调节机体摄食和能量代谢中发挥重要作用，在神经内分泌、血管新生、生殖、免疫调节和创伤修复等方面的作用也渐渐被人们重视，同时Leptin在肥胖、糖尿病、心血管疾病和缺血再灌注损伤等方面的作用也被重视。