[发明专利]一种2-羧基哌嗪连接的他克林-8-氨基(羟基)喹啉衍生物及制备与应用

说明书

本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种2‑羧基哌嗪连接的他克林‑8‑氨基(羟基)喹啉衍生物及制备与应用。所述的2‑羧基哌嗪连接的他克林‑8‑氨基(羟基)喹啉衍生物，为式I化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物。经药理试验证实该类化合物对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶活性具有抑制作用，属于胆碱酯酶抑制剂；并且还能对β‑淀粉样蛋白的自聚集产生抑制作用，对乙酰胆碱的水解和β‑淀粉样蛋白的自聚集起到延缓作用，进而提高了乙酰胆碱在突触的作用，最终实现有效治疗阿茨海默症的目的。

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种2-羧基哌嗪连接的他克林-8-氨基(羟基)喹啉衍生物及制备与应用。

背景技术

阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease，AD)也称为老年痴呆症，在临床上，AD的主要症状包括：认知障碍、失语、执行和记忆力逐渐下降，最终导致死亡。其致病机理尚未明确，发病非常隐匿、与年龄相关，随着年龄的增长患病率增高。

AD的致病机理目前还未确定，目前得到公认的主要有细胞外的β-样淀粉蛋白聚集形成毒性低聚物，细胞内的tau蛋白过磷酸化形成神经纤维缠结，胆碱能神经元受损，导致胆碱能活性下降等等。

AD的致病因素比较多难以对症下药，在研究开发的许多药物中，绝大多数在临床实验中以失败告终。至今全世界只有5种药物被美国食品药品监督管理局(FDA)批准。它们分别为：他克林(Tacrine)、多奈哌齐(Donepezil)、加兰他敏(Galantamine)、利斯的明(Rivastigmine)、美金刚(Memantine)，其中前4种属于乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase, AChE)抑制剂，这些药物并不能彻底治疗AD，只针对单个病因，不能逆转。同时存在肝脏毒性大、生物利用度低等不同程度的缺陷。

从2003年美金刚获得FDA批准以来，到目前为止还没有新药获得上市，因此研究开发有效的治疗AD新药已经刻不容缓。而乙酰胆碱酯酶抑制剂是目前治疗AD最好的药物，所以研究开发具有多靶点协同治疗的胆碱酯酶抑制剂是一个很有希望的策略。

发明内容

为了克服现有技术的不足和缺点，本发明的首要目的在于提供一种2-羧基哌嗪连接的他克林-8-氨基(羟基)喹啉衍生物，该化合物既能对乙酰胆碱酯酶活性具有良好抑制作用，又能很好的抑制β-淀粉样蛋白聚集，可用于治疗阿茨海默症。

本发明的另一目的在于提供上述2-羧基哌嗪连接的他克林-8-氨基(羟基)喹啉衍生物的制备方法。

本发明的再一目的在于提供上述2-羧基哌嗪连接的他克林-8-氨基(羟基)喹啉衍生物的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种2-羧基哌嗪连接的他克林-8-氨基(羟基)喹啉衍生物，为式I化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的式I化合物或其药学上可接受的盐的溶剂化合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物；

其中，X为O或NH，n为2～7的整数，R为氢、氟等；

所述的药用盐优选包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、草酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐和琥珀酸盐等；

所述的2-羧基哌嗪连接的他克林-8-氨基(羟基)喹啉衍生物的制备方法，包含如下步骤：

(1)以N,N'-二苄基乙二胺和2,3-二溴丙酸乙酯为原料，以甲苯为溶剂，在碱性条件下反应，得到化合物Ia；在酸性条件下，经过钯碳催化和氢气的作用下化合物Ia脱苄基保护发生加氢还原反应，得到哌嗪Ib；然后再用三苯基氯甲烷保护哌嗪Ib上受空间位阻小的氨基，得到化合物Ic；