[发明专利]一种2-羧基哌嗪连接的他克林-8-氨基(羟基)喹啉衍生物及制备与应用

权利要求书

1.一种2-羧基哌嗪连接的他克林-8-氨基(羟基)喹啉衍生物，其特征在于为式I化合物或其药学上可接受的盐；

其中，X为O或NH，n为2～7的整数，R为氢或氟。

2.根据权利要求1所述的2-羧基哌嗪连接的他克林-8-氨基(羟基)喹啉衍生物，其特征在于：

所述的药用盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、草酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、磺酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐或琥珀酸盐。

3.权利要求1或2所述的2-羧基哌嗪连接的他克林-8-氨基(羟基)喹啉衍生物的制备方法，其特征在于包含如下步骤：

(1)以N,N'-二苄基乙二胺和2,3-二溴丙酸乙酯为原料，以甲苯为溶剂，在碱性条件下反应，得到化合物Ia；在酸性条件下，经过钯碳催化和氢气的作用下化合物Ia脱苄基保护发生加氢还原反应，得到哌嗪Ib；然后再用三苯基氯甲烷保护哌嗪Ib上受空间位阻小的氨基，得到化合物Ic；

(2)在酸催化下，邻氨基苯酚或苯胺与乙醛进行缩合环化，得到化合物Id；化合物Id经苄基或叔丁氧羰基保护羟基或氨基，得到化合物Ie或Ie’，化合物Ie或Ie’经SeO₂氧化，得到2-甲酰基-8-羟(氨)基喹啉衍生物If或If’；

(3)步骤(1)制得的化合物Ic与步骤(2)制得的2-甲酰基-8-羟(氨)基喹啉衍生物If或If’经三乙酰氧基硼氢化钠还原得到化合物Ig或Ig’；化合物Ig或Ig’在酸性条件下脱去三苯基氯甲烷保护，得到化合物Ih或Ih’；

(4)邻氨基苯甲酸甲酯经碱性水解得到化合物Ij；化合物Ij与环己酮在三氯氧磷作用下缩合，得到9-氯他克林Ik，9-氯他克林Ik与氨基酸在惰性溶剂下反应，得到化合物IL；

(5)步骤(4)制得的化合物IL与步骤(3)制得的化合物Ih或Ih’进行偶联反应，得到化合物Im或Im’；化合物Im或Im’经过酯的碱性水解、羟基或氨基脱保护，得到2-羧基哌嗪连接的他克林-8-氨基(羟基)喹啉衍生物；

所述的化合物Ia、哌嗪Ib、化合物Ic、化合物Id、化合物Ie、化合物Ie’、2-甲酰基-8-羟(氨)基喹啉衍生物If、2-甲酰基-8-羟(氨)基喹啉衍生物If’、化合物Ij、9-氯他克林Ik和化合物IL的结构式依次如下所示：

所述的化合物Ig或Ig’的结构式如下所示：

所述的化合物Ih或Ih’的结构式如下所示：

所述的化合物Im或Im’的结构式如下所示：