[发明专利]一种碘克沙醇的精制方法

说明书

本发明提供了一种碘克沙醇的精制方法，它是用乙二醇单乙醚与水的混合溶剂对碘克沙醇粗品进行重结晶，得到碘克沙醇纯品。采用乙二醇单乙醚与水的混合溶剂来提纯碘克沙醇粗品，提高了碘克沙醇的收率；缩短了碘克沙醇的结晶时间，使48‑72小时的结晶周期缩短为9‑17小时，大大提高了生产效率；并且，溶剂可以高效的回收，节约成本，环境友好，便于工业推广应用。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种碘克沙醇的精制方法。

背景技术

碘克沙醇商品名为威视派克(Visipaque^TM)，是第三代等渗非离子型碘造影剂，由于其渗透压与人体血液渗透压一致，注射刺激性小，患者依从性良好，近年来在全球的销售量呈逐年上升趋势，2015年碘克沙醇制剂全球销售额达到3.86亿美元。

由于碘克沙醇分子具有多个构型异构体，且其分子量较大，达到1550.18，导致其晶体生长具有较高的活化能(大于50KJ/mol)，结晶纯化困难。

截止目前，人们已经探索了许多重结晶方法来精制碘克沙醇，使其通过精制能够得到药用级别的碘克沙醇原料药。

WO9918054公开了在加压下，在水-甲醇-异丙醇条件下重结晶碘克沙醇的方法。由于其需要在高压下操作，增加了设备成本及生产的危险性。

US7968745公开了在2-5mL正丙醇/g碘克沙醇粗品中精制碘克沙醇，其结晶时间为72小时，耗时长，生产效率低。WO2007064220公开了在2-6mL乙醇/g碘克沙醇粗品中精制碘克沙醇，其结晶时间在52小时到82小时之间，仍然耗时长。

CN101001831公开了在丙二醇甲醚存在下精制碘克沙醇，其结晶时间在40-96小时之间，并且，其使用的丙二醇甲醚由于毒性数据研究不充分，在ICHQ3C中无法找到对应的溶剂分类，为原料药中残留溶剂限度标准的制定带来困扰。

CN102725249公开了在水-乙二醇单甲醚-正丁醇体系中重结晶碘克沙醇，其结晶时间为44小时。由于水-乙二醇单甲醚体系对碘克沙醇粗品的溶解度大于200mg/mL，必须要加入溶解度更小的溶剂降低混合溶剂的溶解度，才能使碘克沙醇结晶析出。正丁醇是一个比较好的选择，但是由于乙二醇单甲醚的沸点是124.5℃，正丁醇沸点是117.25℃，两者沸点接近，溶剂回收困难，导致生产成本增加，环境友好度降低。

可以看出，现有的利用重结晶来精制碘克沙醇的方法还存在各自的问题，因此，现在急需一种耗时短、溶剂易于回收、安全、经济、易于生产工艺放大的可行的碘克沙醇重结晶方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种利用乙二醇单乙醚与水的混合溶剂重结晶碘克沙醇的方法。

本发明提供了一种碘克沙醇的精制方法，其特征在于：它是用乙二醇单乙醚与水的混合溶剂对碘克沙醇粗品进行重结晶，得到碘克沙醇纯品。

进一步地，所述重结晶的工艺包括如下步骤：将碘克沙醇粗品溶解于乙二醇单乙醚与水的混合溶剂中，得混合溶液，加入晶种，保温搅拌，然后继续加入乙二醇单乙醚，析晶，得到碘克沙醇纯品。

上述晶种的制备方法为：取自制或市售的碘克沙醇，按照常规方法制备晶体，作为晶种。

进一步地，所述溶解方法为：取碘克沙醇粗品，溶解于水中，然后加入乙二醇单乙醚，共沸浓缩，得混合溶液；

或，取乙二醇单乙醚与水的混合溶剂，向其中加入碘克沙醇粗品，溶解，得混合溶液。

进一步地，所述混合溶剂中，乙二醇单乙醚与水的重量比为(1.75-15.89)：1，优选(2.12-8.52)：1，更优选(2.55-8.52)：1。