[发明专利]KRAS及其突变体表达抑制剂

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及式(I)所示的化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐及其晶型的新用途，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、L、n如说明书中所定义；本发明具体涉及这些化合物、包含这些化合物的药物制剂及药物组合物在制备用于治疗由KRAS和/或其突变体表达介导的肿瘤患者的药物中的用途。

1、技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种喹唑啉衍生物类化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐及其晶型在制备用于治疗由KRAS和/或其突变体表达介导的肿瘤患者的药物中的用途。

2、背景技术

KRAS是一种鼠类肉瘤病毒癌基因，ras基因家族与人类肿瘤相关的基因有三种—H-ras、K-ras和N-ras，分别定位在11、12和1号染色体上。K-ras基因就像体内一个“开关”，它在肿瘤细胞生长以及血管生成等过程的信号传导通路中起着重要调控作用，K-ras正常时能控制调控细胞生长的路径；发生异常时，则导致细胞持续生长，并阻止细胞自我毁灭。当K-ras基因发生突变时，该基因永久活化，持续刺激细胞生长，使细胞内信号传导紊乱，细胞增殖失控而癌变。

KRAS是人类最常见的癌症突变基因，全部癌症的大约30％与KRAS突变的激活相关，尤其在结肠、肺和胰腺癌中发病率最高。KRAS基因突变癌症与预后不良相关。尽管KRAS在若干类型的癌症中的作用是普遍的，但目前没有针对KRAS基因的靶向药物上市，KRAS被认为是“无药可治的”靶标，对于这些癌症患者而言，一旦检测到携带KRAS突变就意味着预后差，且没有治疗药物。在研的药物研发思路大多是攻击该基因的下游MEK靶点，但是效果并不理想。因此，寻找并发现高效的KRAS及其突变抑制剂具有重要意义。

WO2012/027960A1公开了一系列Pan-HER不可逆抑制的喹唑啉衍生物类酪氨酸激酶抑制剂，研究表明，Pan-HER酪氨酸激酶不可逆抑制剂除了有效抑制EGFR外，还对HER2/4具有抑制作用。在对上述专利化合物进行研究的过程中，发明人意外地发现，其化合物对KRAS突变相关肿瘤/癌症具有良好的抑制和治疗作用。

3、发明内容

本发明提供了式(I)所示化合物、其立体异构体、其药学上可接受的盐或其晶型在制备用于治疗由KRAS和/或其突变体介导的肿瘤的药物中的用途，

其中，

R¹选自未被取代或被1至2个取代基Q₁取代的以下基团：6-10元并环C_0-6烷基、7-10元螺环C_0-6烷基或7-10元桥环C_0-6烷基，其中所述并环、螺环或桥环中的1-3个碳原子可以被1-3个相同或不同的选自O、S(O)_m、N(H)_m、NCH₃和C(O)的杂原子和/或基团置换，但置换后的环中O和C(O)互不相邻，

Q₁选自下列一组基团：卤素，羟基，氨基，羧基，氰基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷基胺基，二(C_1-6烷基)胺基，C_1-6烷基羰氧基，C_1-6烷基酰胺基，C_1-6烷基磺酰基，C_1-6烷基亚磺酰基，C_1-6烷基磺酰胺基和C_3-8环烷基；

R²选自氢，未被取代或被1至2个取代基Q₂取代的C_1-6烷基或C_1-6烷氧基，被取代基Q₂取代的甲酰基或N(H)_m，