[发明专利]一种连续快速制备DL-苯甘氨酸及其类似物的方法

说明书

本发明提供一种连续快速制备DL‑苯甘氨酸及其类似的方法，包括：将2‑羟基‑苯乙腈及其类似物（简称氰醇）与碳铵水溶液加入微通道反应器进行反应，控制反应温度为80～130℃，压力为0.5～2.0MPa，反应物在微通道内停留时间为1～8min，得到5‑苯基‑乙内酰脲及其类似物（简称海因）水溶液；将海因与碱加入微通道反应器进行反应，控制反应温度为120～200℃，压力为1.0～3.5MPa，反应物在微通道内的停留时间为1～8min，得到苯甘氨酸及其类似物盐水溶液，经酸化中和、结晶，得到苯甘氨酸及其类似物。本发明采用微通道反应器，大大缩短了反应时间，加快反应速率，减少了氰醇热解聚合，无副产物产生，产品收率高，清洁环保，降低了生产成本。

技术领域

本发明涉及化工领域，特别涉及一种连续快速制备DL-苯甘氨酸及其类似物的方法。

背景技术

DL-苯甘氨酸及其衍生物是一种重要的医药合成中间体,主要用于制备β-内酰胺类抗生素、多肽激素及农药。国外60年代就开始批量生产DL-苯甘氨酸,我国在80年代初才实现DL-苯甘氨酸的工业化生产,且主要采用氰化钠法。该法以苯甲醛为主要原料,与氰化钠和固体铵盐等在相转移催化剂作用下反应合成DL-苯甘氨酸，此方法得到的DL-苯甘氨酸产品质量差、色泽较深、收率低、副产的无机盐多等缺点。

DL-苯甘氨酸及其衍生物另外一种合成方法是采用相转移催化剂,以苯甲醛为主要原料,与氯仿、氢氧化钠、碳酸氢铵反应,一步合成DL-苯甘氨酸。该生产工艺收率低，只有46%，并且产生大量含盐废水和低价值的无机盐。

而DL-对羟基苯甘氨酸的合成工艺多半是采用以苯酚与乙醛酸、水、4-硝基邻苯二甲酰亚胺在相转移催化剂季铵盐的作用下，一锅法反应制备，合成工序较为复杂，DL-对羟基苯甘氨酸收率较低。DL-对羟基苯甘氨酸经过拆分，得到D-对羟基苯甘氨酸。D-对羟基苯甘氨酸主要用作半合成青霉素和半合成头抱菌素类药物的侧链化合物。用其生产的主要药品有经氨节青霉素(阿莫西林)、经氨节青霉素克拉维酸盐、轻氨节头抱、轻氨节哩头抱、头抱呱酮、头抱曲嗓等,这些药物用途广泛,对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、弓形体、螺旋体等均有杀灭作用;还应用于感光领域和用作铁、磷、硅等的分析试剂等。国外70年代即大批量生产D-对羟基苯甘氨酸,用于阿莫西林生产。近年来,欧美等发达国家年需求量在万吨以上。世界上规模较大的侧链化合物D-对羟基苯甘氨酸供应商是荷兰DSM公司、西班牙DeriVados公司等,新加坡也有千吨级规模生产装置。

DL-苯甘氨酸及其衍生物目前主流的生产工艺是以苯甲醛及其类似物、氰化钠（或者氰化钾）和氯化铵为原料的“一锅法”Strecker反应，即甲醛及其类似物、氰化钠（或者氰化钾）和氯化铵混合反应得到2-氨基-苯乙腈类似物（简称氰胺），然后再酸解或者碱解，得到DL-苯甘氨酸及其衍生物。然而，目前采用氰化钠、氯化铵和苯甲醛及其衍生物的一锅法制备苯胺氰类似物，不仅仅收率低，而且产生大量的难以处理的含氰废水。除此之外，还有以下两种海因法工艺。

一种是“两组分”氰醇海因法，即以氢氰酸和苯甲醛及其类似物为原料合成2-羟基-苯乙腈或者2-羟基-苯乙腈类似物（简称氰醇），氰醇再合成海因水溶液，海因再碱解、酸化得到产品。如专利CN106380415A公开了一种D ,L-苯甘氨酸及其类似物的制备方法是以苯甲醛及其类似物、氢氰酸为原料，经过氰化反应生成2-羟基-苯乙腈或者2-羟基-苯乙腈类似物（简称氰醇），氰醇再与二氧化碳和氨的水溶液反应，生成5-苯基-乙内酰脲及其类似物（简称海因）；海因经汽提，再经碱解、汽提、脱色、中和、结晶、水洗、离心、干燥等步骤制得D ,L-苯甘氨酸及其类似物。虽然该专利中使用氰醇，大大提高了苯甘氨酸及其类似物的收率，但是最终是不可避免产生大量的氯化钠或者硫酸钠，以及大量难以处理的含盐废水，是一种不清洁环保的生产工艺。