[发明专利]一种5-取代环丙基甲酰氨基吲哚衍生物的制备方法

说明书

本发明提供一种5‑取代环丙基甲酰氨基吲哚衍生物的制备方法，具体指一种Tezacaftor的制备方法。利用2‑硝基‑4‑氟‑5‑卤代苯乙腈为起始原料，经氨取代反应、酰胺化反应、脱水缩合反应、还原环合反应‑消除反应、开环取代反应和催化氢解反应得到Tezacaftor。本发明的方法原料廉价易得，反应步骤短，制备方法简便安全，易于实现，成本低；本发明路线的设计充分结合了官能团反应的固有特性，确保每步单元反应活性适宜，选择性高，为产品的高收率和高纯度提供了本质上的保证；本发明路线原子经济性高，产物收率和纯度高，废酸废水产生量少，绿色环保，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种5-取代环丙基甲酰氨基吲哚衍生物的制备方法，具体指一种Tezacaftor的制备方法，属于医药生物化工领域。

背景技术

5-取代环丙基甲酰氨基吲哚衍生物Tezacaftor，是由Vertex Pharms公司开发的CFTR活性调节剂组合药物Tezacaftor/Ivacaftor的主要成份，于2018年2月13日获得美国FDA批准上市，用于12岁以上囊性纤维化患者的治疗。Tezacaftor化学名称为(R)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙基甲酰胺，CAS号为[1152311-62-0]，分子式为C₂₆H₂₇F₃N₂O₆，其结构式如下：

目前，Tezacaftor的制备方法报道较少，专利文献US20180265501A1和CN103038214A利用5-溴-2,2-二氟-1,3-苯并二噁唑在双(二亚苄基丙酮)合钯、叔丁基膦、磷酸钠存在下，与氰乙酸乙酯偶联反应生成2-(2,2-二氟-1,3-苯并二噁唑-5-基)氰基乙酸乙酯(化合物a)，化合物a在DMSO溶剂中，与盐酸反应脱羧得到2,2-二氟-1,3-苯并二噁唑-5-乙腈，再与1-溴-2-氯乙烷于强碱作用下环化制备1-氰基-1-(2,2-二氟-1,3-苯并二噁唑-5-基)环丙烷(化合物b)，化合物b经水解、氯化亚砜酰氯化反应生成中间体1-(2,2-二氟-1,3-苯并二噁唑-5-基)环丙烷基甲酰氯(化合物c)。利用3-羟基-3-甲基-1-三甲基硅基丁炔与盐酸反应生成3-氯-3-甲基-1-三甲基硅基丁炔，然后和金属镁反应制备成相应格氏试剂，再与氯甲基苄基醚偶联生成3,3-二甲基-1-三甲基硅基-4-苄氧基丁炔，最后经醇解脱三甲基硅基保护基得到中间体4-苄氧基-3,3-二甲基-1-丁炔。利用3-氟-4硝基苯胺在乙酸乙酯溶剂中与NBS经溴代反应生成2-溴-5-氟-4-硝基苯胺，然后于催化剂作用下与(R)-苄基缩水甘油醚反应，经H₂还原后与一水合对甲苯磺酸成盐，再经碱游离后与4-苄氧基-3,3-二甲基-1-丁炔偶合得到化合物(d)，最后在双乙腈二氯合钯与碘化亚铜的催化下成环生成化合物(e)。最后利用制备的化合物(c)和化合物(e)在甲苯溶剂中进行酰胺化、催化氢解得到产品Ⅰ。以上过程描述为如下合成路线1：

以上合成路线步骤长，操作繁琐，原子经济性差，成本高，不利于实现工业化生产。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明提供一种5-取代环丙基甲酰氨基吲哚衍生物Tezacaftor的制备方法。本发明的方法原料廉价易得，反应步骤短，制备方法简便安全，易于实现，成本低；废酸废水产生量少，绿色环保；原子经济性好，产物收率和纯度高，适合工业化生产。

术语说明：

式Ⅱ化合物：2-硝基-4-氟-5-卤代苯乙腈；

式Ⅲ化合物：2-硝基-4-氟-5-氨基苯乙腈；

式Ⅳ化合物：1-(2,2-二氟-1,3-苯并二噁唑-5-基)环丙烷基甲酰氯；