[发明专利]一种5-取代环丙基甲酰氨基吲哚衍生物的制备方法

权利要求书

1.一种式Ⅰ所示的5-取代环丙基甲酰氨基吲哚衍生物的制备方法，包括步骤：

(1)通过使式Ⅱ化合物与氨经取代反应制备式Ⅲ化合物；所述取代反应是于溶剂A中进行的；所述溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、二甲亚砜、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、仲丁醇或水中的一种或两种以上的组合；

其中，式Ⅱ化合物结构式中，取代基X为F、Cl或Br；

(2)通过使式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物经酰胺化反应制备式Ⅴ化合物；式Ⅴ化合物的制备包括步骤：于溶剂B中、碱1的作用下，式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物经酰胺化反应制备式Ⅴ化合物；所述溶剂B为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、甲苯或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述碱1为有机碱或无机碱；所述有机碱为三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺或吡啶；所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂或碳酸钙中的一种或两种以上的组合；

(3)通过使式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物经脱水缩合制备式Ⅶ化合物；式Ⅶ化合物的制备包括步骤：于溶剂C中、催化剂1的作用下，式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物经脱水缩合反应制备式Ⅶ化合物；所述溶剂C为乙腈、沸程为60-90℃的石油醚、环己烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、苯或甲苯中的一种或两种以上的组合；所述催化剂1为苯磺酸、对甲基苯磺酸、甲基磺酸或酸性树脂中的一种或两种以上的组合；

其中，式Ⅵ化合物结构式中，取代基PG为苄基、对甲氧基苄基、对氯苄基或邻甲基苄基；式Ⅶ化合物结构式中，取代基PG₁与式Ⅵ化合物结构式中的取代基PG相同；

(4)通过使式Ⅶ化合物经还原环合反应制备式Ⅷ化合物，然后经消除反应得到式Ⅸ化合物；式Ⅸ化合物的制备包括步骤：于溶剂D中、催化剂2的作用下，式Ⅶ化合物和氢气发生还原环合反应得含式Ⅷ化合物的溶液；然后加入碱2，经消除反应得到式Ⅸ化合物；所述溶剂D为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、仲丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙腈中的一种或两种以上的组合；所述催化剂2为钯炭催化剂或兰尼镍催化剂；所述碱2为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂或碳酸钙中的一种或两种以上的组合；

(5)通过使式Ⅸ化合物和式Ⅹ化合物经开环取代反应得到式Ⅺ化合物；式Ⅸ化合物和式Ⅹ化合物的开环取代反应是于溶剂E中进行的；所述溶剂E为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、仲丁醇或水中的一种或两种以上的组合；

其中，式Ⅹ化合物、式Ⅺ化合物结构式中，取代基PG₂均为苄基、对甲氧基苄基、对氯苄基或邻甲基苄基；

(6)通过使式Ⅺ化合物和氢气进行氢解反应得到式Ⅰ化合物；式Ⅺ化合物和氢气的氢解反应是在溶剂F中、催化剂3的作用下进行的；所述溶剂F为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、仲丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈或水中的一种或两种以上的组合；所述催化剂3为钯炭催化剂或兰尼镍催化剂；

2.根据权利要求1所述的5-取代环丙基甲酰氨基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中的一项或多项：

a、所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(1-10):1；

b、所述氨为氨气、氨气和溶剂A的混合液或氨水；所述氨和式Ⅱ化合物的摩尔比为(2.0-5.0):1；

c、所述取代反应温度为50-150℃。

3.根据权利要求2所述的5-取代环丙基甲酰氨基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：

i、所述氨和式Ⅱ化合物的摩尔比为(2.5-3.5):1；

ii、所述取代反应温度为80-110℃。

4.根据权利要求1所述的5-取代环丙基甲酰氨基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中的一项或多项：

a、所述溶剂B和式Ⅲ化合物的质量比为(2-20):1；

b、所述碱1、式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):(1.0-1.2):1；

c、所述酰胺化反应温度为0-80℃；

d、式Ⅳ化合物是以滴加的方式滴加入反应体系中。