[发明专利]一种3-氧杂-8-氮杂-双环[3,2,1]辛烷盐酸盐的制备方法

说明书

本发明公开了一种3‑氧杂‑8‑氮杂‑双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的制备方法。以N‑Boc‑吡咯为原料，通过锂试剂拔氢后与多聚甲醛进行羟甲基化反应得到N‑Boc‑2,5‑双(羟甲基)吡咯，随后在铑碳催化剂下氢化得到顺/反混合物，重结晶得到顺式‑N‑Boc‑2,5‑双(羟甲基)吡咯烷，接着加碱与磺酰化试剂后发生环合得到3‑氧杂‑8‑氮杂‑双环[3.2.1]辛烷‑8‑羧酸叔丁基酯，最后酸性条件下脱Boc保护得到3‑氧杂‑8‑氮杂‑双环[3.2.1]辛烷盐酸盐。本发明所采用方法直接有效，产率较高，原料价廉易得，产品纯度高，有利于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的制备方法。

背景技术

3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐，英文名为3-Oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octane hydrochloride,分子式：C6H12ClNO；CAS：904316-92-3。3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐是一种毒性很低且吸收性很好的生物碱。因其结构的特殊性，可以引入不同的基团，从而使其拥有完全不同的性能，是医药方面重要的中间体。如：治疗肥胖的3,5-二氢-4H-咪唑-4-酮类化合物；治疗饮食失调，体温调节紊乱，睡眠和性功能障碍等症状的5-HT1A拮抗剂；治疗神经退行性疾病的mu-阿片受体拮抗剂；也是治疗白血病、乳腺癌、结肠癌和肺癌等药物重要的中间体。

目前该化合物呈现出越来越多的应用价值，在过去的十年中已经报道了3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐合成策略及方法。其中有WO2010/120854,2010,A1和EP2264026,2010,A1等均采用己二酸为原料，依次经过酰氯代、溴代、苄胺环合、水解、还原、脱水环化、氢解脱苄和成盐等八步反应。其反应方程式如下：

该方法存在收率较低，顺反式难保证，产物纯化繁琐的缺点。因此有必要开发合适的合成方法,以解决合成操作简便稳定、收率较高、步骤较少及操作安全并且适合工业放大生产的制备方法。

发明内容

本发明提供一种操作简便稳定、收率较高、生产成本低，适合工业化生产3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的制备方法。

本发明提供3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的制备方法。其反应方程式如下：

本发明的技术方案的实现，其特征在于，包括步骤如下:

第一步：羟甲基化反应

将N-Boc-吡咯溶于有机溶剂中，加入锂化试剂反应，接着加入多聚甲醛，反应得到N-Boc-2,5-双(羟甲基)吡咯；

第二步：氢化反应

将N-Boc-2,5-双(羟甲基)吡咯溶于加氢溶剂中，在铑碳催化剂下加氢，得到顺式/反式-N-Boc-2,5-双(羟甲基)吡咯烷混合物，溶剂重结晶后得到顺式-N-Boc-2,5-双(羟甲基)吡咯烷。

第三步：环合反应

将顺式-N-Boc-2,5-双(羟甲基)吡咯烷加入有机溶剂中，加入碱和磺酰化试剂，反应得到3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯。

第四步：脱保护反应

将3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯在酸性条件向下反应，重结晶得到3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐。

进一步地，在上述技术方案中，第一步反应中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃。