[发明专利]一种3-氧杂-8-氮杂-双环[3,2,1]辛烷盐酸盐的制备方法

权利要求书

1.一种3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括步骤如下：

第一步：羟甲基化反应

将N-Boc-吡咯溶于有机溶剂中，加入锂化试剂反应，接着加入多聚甲醛，反应得到N-Boc-2,5-双(羟甲基)吡咯；

第二步：氢化反应

将N-Boc-2,5-双(羟甲基)吡咯溶于加氢溶剂中，在铑碳催化剂下加氢，得到顺式/反式-N-Boc-2,5-双(羟甲基)吡咯烷混合物，溶剂重结晶后得到顺式-N-Boc-2,5-双(羟甲基)吡咯烷；本步反应中，所述加氢溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯或异丙醇；加氢溶剂反应温度为80-120℃，压力为1.5-2MPa；重结晶溶剂选自异丙醇和正已烷的混合溶剂，其质量比例为1：8-11；

第三步：环合反应

将顺式-N-Boc-2,5-双(羟甲基)吡咯烷加入有机溶剂中，加入碱和磺酰化试剂，反应得到3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯；本步反应中，磺酰化试剂选自甲基磺酰氯、对甲基苯磺酰氯；顺式-N-Boc-2,5-双(羟甲基)吡咯烷、碱、磺酰化试剂摩尔比为1：2-2.8：1-1.3；

第四步：脱保护反应

将3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯在酸性条件下反应，重结晶得到3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐；本步反应中，酸选自氯化氢或盐酸。

2.根据权利要求1所述3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的制备方法，其特征在于：第一步反应中，所述有机溶剂选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。

3.根据权利要求1所述3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的制备方法，其特征在于：第一步反应中，所述锂化试剂选自二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂或2,2,6,6-四甲基哌啶锂。

4.根据权利要求1所述3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的制备方法，其特征在于：第一步反应中，所述N-Boc-吡咯、锂化试剂与多聚甲醛摩尔比为1：2.1-2.5：3.0-3.5。

5.根据权利要求1所述3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的制备方法，其特征在于：第二步反应中，铑碳加入量与原料重量比为0.03-0.05：1。

6.根据权利要求1所述3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的制备方法，其特征在于：第三步反应中，有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或N,N-二甲基甲酰胺。

7.根据权利要求1所述3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷盐酸盐的制备方法，其特征在于：第三步反应中，碱选自吡啶、三乙胺、氢化钠、正丁基锂或叔丁醇钾。