[发明专利]ADM竞争性拮抗剂AMA在抗胶质瘤血管生成治疗中的应用

说明书

本发明提供了一种抑制胶质瘤血管生成的复合物及应用，以及一种抑制胶质瘤血管生成的方法。所述复合物为AMA‑CRLR复合物，通过ADM竞争性拮抗剂AMA与CRLR结合所得。该复合物能够在抑制胶质瘤微血管内皮细胞小管形成、抑制胶质瘤微血管内皮细胞迁移、抑制肿瘤相关巨噬细胞促恶性胶质瘤肿瘤血管生成以及抑制内皮细胞eNOS信号通路活化中发挥重要作用，具有重要的临床应用价值和潜在商业价值。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种抑制胶质瘤血管生长的复合物和应用以及一种抑制胶质瘤血管生成的方法。

背景技术

胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性肿瘤。根据世界卫生组织(WHO)对胶质瘤的分类标准，按照其恶性程度可分为I-IV级，其中胶质母细胞瘤(WHO IV级)恶性程度极高。胶质母细胞瘤最突出的病理学特征是富含新生血管，这些新生血管不仅为肿瘤快速增殖、演进提供了营养支撑，也是肿瘤复发的重要结构基础。在胶质瘤血管周微环境中，微血管内皮细胞和肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophage,TAM)是其最重要的组成部分。然而，肿瘤相关巨噬细胞促进内皮细胞增殖，进而形成新生血管的机制及治疗学意义尚不明确，需要更深入的研究。因此，明确肿瘤相关巨噬细胞与内皮细胞在胶质母细胞瘤中的相互作用及机制将为靶向肿瘤血管周微环境的胶质母细胞瘤的临床治疗策略提供新思路和靶点。

肾上腺髓质素(Adrenomedullin，ADM)是52个氨基酸组成的多肽，属于降钙素基因肽超家族。既往研究表明，ADM是一种血管舒张剂，通过与其受体CRLR(calcitoninreceptor-like receptor)结合激活eNOS，增强内皮通透性；同时调控血管和支气管平滑肌松弛、胃酸分泌和炎症因子释放等多种生理行为。ADM-CRLR促肿瘤生长效应已在黑色素瘤、胰腺导管癌等研究中证实。然而，ADM-CRLR作为分子靶点在胶质瘤血管生成中的效应尚有待研究。

拮抗剂AMA(ADM22-52)是ADM蛋白第22号氨基酸至52号氨基酸的多肽片段，位于ADM的C端。AMA与ADM受体CRLR具有较强亲和力，它通过竞争性结合CRLR进而阻断ADM对eNOS信号通路的激活，发挥抑制血管内皮细胞迁移、小管形成的效应。基于拮抗剂AMA阻断ADM-CRLR通路可为研发靶向恶性胶质瘤的新治疗方案提供实验依据。

由于目前尚未有靶向胶质瘤ADM-CRLR通路的治疗方案和药品报道，因此，本发明将为研发抑制胶质瘤血管生成的治疗提供新策略，具有重要的临床应用价值和潜在商业价值。

发明内容

鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种抑制胶质瘤血管生成的复合物。

抗胶质瘤血管生成的复合物，其特征在于，所述复合物为AMA-CRLR复合物，所述AMA-CRLR复合物通过所述AMA与所述CRLR结合所得。血管生成在胶质瘤细胞癌中具有标志性，目前相关的抗血管生成治疗主要是靶向VEGF、VEGFR、VEGF/VEGFR等靶点，本发明提出的利用拮抗剂AMA竞争性的结合ADM受体CRLR，形成AMA-CRLR复合物，从而阻断ADM-CRLR细胞通路，具有突破性的临床价值与特点，同时为后续研发胶质瘤ADM-CRLR信号通路相关诊断试剂等奠定基础。

本发明目的之二在于提供一系列上述复合物的应用。

权利要求1所述的复合物在制备抑制胶质瘤微血管内皮细胞小管形成药物中的应用。

权利要求1所述的复合物在制备抑制胶质瘤微血管内皮细胞迁移药物中的应用。

权利要求1所述的复合物在制备抑制肿瘤相关巨噬细胞促胶质瘤血管生成药物中的应用。

权利要求1所述的复合物在制备抑制内皮细胞eNOS信号通路活化药物中的应用。

一种抑制胶质瘤血管生成的药物，所述药物包括权利要求1所述复合物和药学上可接受的载体或助剂。