[发明专利]主族金属配合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种主族金属配合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非共价键复合物或前体药物，所述主族金属配合物由希夫碱类平面四齿配体和p区主族金属离子。该主族金属配合物的制备简单便利，得到的主族金属配合物对多种癌细胞系均表现出了高细胞毒性，并且对杀伤效果具有选择性。将本发明提供的主族金属配合物制备为药物组合物或药物制剂后可以用于肿瘤治疗。该主族金属配合物还具有荧光性能，可以用于荧光标记。

技术领域

本发明涉及一系列具有癌细胞杀伤效果的主族金属配合物及其制备方法和治疗癌症的用途。

背景技术

金属配合物类小分子抗癌药物是一类重要的癌症化疗药，在这一领域中现有研究多集中在以铂、钌、金等为主的过渡金属配合物上，对主族金属配合物的抗癌研究则相对较少。

不少研究表明，第13族、14族以及15族的主族金属配合物具有药用活性和抗癌活性(Seng,H-L.and E.R.T.Tiekink；Main-Group Medicinal Chemistry Including Li andBi.Comprehensive Inorganic Chemistry II,Vol 3.Oxford:Elsevier；2013,951-974)。近年来被报道的具有细胞杀伤能力的主族金属配合物包括缩氨基硫脲的铟、锡的配合物(Galvan-Hidalgo,J.M.；et al.J.Organometal.Chem.2017,848,332-343)、镓的三麦芽酚和三-8-羟基喹啉配合物(Gogna,R.；Madan,E.；Keppler,B.；Pati,U.；Br.J.Pharmacol.,2012,166,617)、以及有机锗黄杨素配合物等(Yang F.,et al.；Bioorg.Med.Chem.Lett.,2013,23,5544)。除此之外，镓咔咯配合物也被报道有着明显高于配体的光动力治疗活性(M.Pribisko,J.Palmer,R.H.Grubbs,H.B.Gray,J.Termini,P.Lim；PNAS,2016,113(16),E2258)。

现有主族金属配合物的抗癌能力研究大多停留在体外实验阶段。与以顺铂为代表的过渡金属配合物相比，在作为抗癌药物的应用上有着治疗方式受限或是起效时间长、毒性低的缺点，但这些工作也展示了主族金属配合物作为抗癌药物应用的可能性。

越来越多的证据表明，第13族、14族以及15族的主族金属配合物中，主族金属元素、主族金属元素键合的配合物的种类和结构都会影响主族金属配合物的药用活性和抗癌活性。选择适当的主族金属元素和适当结构的配合物对于提高主族金属配合物的药用活性和抗癌活性则非常有意义。

发明内容

为了解决上述问题，本发明人进行了锐意研究，结果发现：水杨醛或取代水杨醛、二胺前体以及主族金属反应后可以得到具有抗肿瘤作用的主族金属配合物；该主族金属配合物还具有荧光性能，因而还可以作为光标记物使用，从而完成了本发明。

本发明的目的在于提供以下方面：

第一方面，本发明提供了一种含有式Ⅰ或式Ⅱ所示结构的主族金属配合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、非共价键复合物或前体药物，

所述主族金属配合物，包括其正离子，由希夫碱类平面四齿配体和p区主族金属离子组成，其中，

M表示p区主族金属；

X代表二胺残基，其两侧亚胺键的氮原子以取代或不取代的C_1-12烷基或C_2-12烯基互相连接，或是作为取代或不取代的芳基或杂环芳基中的临位取代基；

Y为氢、C_1-12烷基、卤素、卤素取代烷基、氰基、氨基、羰基、C_1-12烷氧基或取代氨基；

Z为氢、C_1-12烷基、卤素、硝基、羟基、巯基或羧基；