[发明专利]3-氨基-5-炔基吡唑类化合物作为FGFR抑制剂

说明书

本发明提供通式(I)的3‑氨基‑5‑炔基吡唑类化合物，它们可用于治疗细胞增殖障碍。本发明的新化合物是有广谱、强烈活性的成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptors,FGFRs)抑制剂。

技术领域

本发明提供一种3-氨基-5-炔基吡唑类化合物作为成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptors,FGFRs)抑制剂，其对FGFR具有广谱、强烈的抑制活性。本发明的化合物有效用于治疗癌症。

背景技术

癌症是全球致死第二主要疾病，世界卫生组织发布的《全球癌症报告2014》称全球癌症患者和死亡病例都在令人不安地增加，新增癌症病例有近一半出现在亚洲，其中大部分在中国。据全球调查数据表明：2018年，全球癌症发病人数1810万，因癌症死亡人数960万，预计到2050年将分别达到2383万和1600万。截至2018年全球最常见的是肺癌(176万人死亡)，结肠直肠癌(86万人死亡)，胃癌(78万人死亡)，肝癌(78万人死亡)和乳腺癌(62万人死亡)。其中，中国癌症死亡人数占全球癌症死亡人数的27％，随着我国人口老龄化的加速，以及生活方式发生变化，侵袭性癌症死亡人数也将逐年递增。

成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)属于受体型酪氨酸蛋白激酶(Receptoryrosine Kinases，RPTKs)家族，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种受体亚型。其在组织发育、血管生成、伤口愈合和代谢调控的许多生理过程的调控中发挥重要作用(Ornitz,DM.；Itoh N.Wiley Interdiscip Rev Dev Biol.2015,4,215–266)。与其他的RPTKs相同，FGFRs的结构也由三个区域组成：细胞外结合区域(由三个胞外免疫球蛋白IgI，IgII和IgIII组成)、疏水性单跨膜区域和细胞内酪氨酸激酶区域(包括两个酪氨酸激酶亚结构域(TKI和TKII)(Ullrich,A.；Schlessinger,J.Cell 1990,61,203.；Johnson,Daniel E.；Williams,Lewis T.Adv.Cancer Res.,1992,60,1)。正常组织细胞中，FGFs在Klotho和HSPG共同作用下与FGFR形成复合体，导致FGFR二聚化及FGFR构象改变。随后，经胞内酪氨酸激酶区域自磷酸化而活化的FGFRs通过磷酸化而激活其底物PLCγ和信号衔接蛋白FRS2，并激活下游信号通路：PI3K-AKT(主要与细胞的运动性和存活相关)、RAS-RAF-MAPK(主要跟FGFR介导的细胞增殖和转移相关)和PLCγ(磷酸脂酶C)和STAT(Beenken,A.；Mohammadi,M.NatRev Drug Discov.2009,8,235-253.)，以调控细胞增殖、分化和转移。