[发明专利]一种海泽麦布口服固体药物组合物

说明书

本发明涉及一种海泽麦布口服固体药物组合物，发明人对海泽麦布制剂的研究过程中，发现海泽麦布原料药水溶性差，生物利用度较低，同时现有制剂在长期存储后，氮杂环丁酮结构会发生水解，生成杂质A。发明人尝试将表面活性剂增溶技术应用于海泽麦布制剂，通过将原料药，表面活性剂和亲水性聚合物共同溶解于溶剂中，在制软材的时候，原料药和表面活性剂析出，二者紧密结合，同时分散于亲水性聚合物中，有效提高了药物在水中的溶解度，试验结果证明，通过此技术制备的海泽麦布口服固体制剂溶出行为得到明显改善，进而其生物利用度得到提高。同时水解杂质得到抑制，稳定性得到提高，此制剂工艺简单，质量可控，适用于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种海泽麦布口服固体药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

高胆固醇血症是冠心病发展的主要危险因素，冠心病是死亡的主要原因之一。升高的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平与心血管事件的发生率呈正相关。临床试验表明，通过饮食和/或药理学方法降低总胆固醇和LDL-C水平，增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL)的水平，可以降低心血管死亡事件的发生率。

因此，最近的治疗指南强调，具有重大冠心病风险的人应该达到既定目标LDL-C的水平，血浆中胆固醇的水平主要来自2个过程：肝脏和外周组织产生的胆固醇，以及胃肠道中膳食和胆汁胆固醇的吸收。他汀类药物治疗主要是降低LDL-C水平。其机制是通过抑制3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶的活性，导致胆汁减少胆固醇合成。然而，许多患者没有达到最佳目标或对它们部分或完全不耐受。因此，作为另一种治疗选择，越来越多的注意力集中在抑制胃肠道中的胆固醇吸收。

海泽麦布(研发代号：HS-25)是由浙江海正药业股份有限公司(中国浙江省台州市)开发的2-氮杂环丁酮类化合物，是一种新型化合物，属于新型选择性胆固醇吸收抑制剂，可有效阻断肠道对胆固醇和植物甾醇的吸收。已有研究表明，在大鼠中，海泽麦布最大耐受剂量不小于2000mg/kg，在食蟹猴中，最大耐受剂量为500mg/kg，每天一次施用500mg/kg，持续4周，没有观察到毒性，故海泽麦布耐受性良好。

海泽麦布，可阻断肠道对胆固醇和植物甾醇的吸收。作为新型降胆固醇药物，当胆固醇吸收抑制剂单独使用或与他汀类药物联合使用时，可用于显著降低人体内低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的水平。健康受试者的初始药代动力学研究结果显示，每日一次的海泽麦布给药导致LDL-C显着降低7.8-19.7％。使用首次报道的胆固醇吸附抑制剂依折麦布进行的类似研究结果显示，受试者的LDL-C降低了18.5％。迄今为止进行的所有临床前研究和I期临床试验的结果表明该药物是可用作高胆固醇血症的潜在治疗方法。

海泽麦布可以降低高胆固醇喂养的恒河猴的胆固醇水平。所有这些临床前研究表明，海泽麦布是高胆固醇血症的潜在治疗方法。

海泽麦布的药代动力学是可预测的，其生物利用度不受食物影响，但是由于其水溶性极差，导致其生物利用度不高。因此，可以在不考虑膳食的情况下施用海泽麦布。海泽麦布降低血浆中的LDL-C水平。健康受试者可以很好地耐受单剂量和多剂量的海泽麦布，没有严重的不良反应。这些试验结果支持进一步评估每日一次的海泽麦布作为一种新型脂质降低治疗选择的潜在益处。

海泽麦布，分子式：C₂₅H₂₁F₂NO₃，分子量:421.44，化学名(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-((Z)-3-(4-氟苯基)-4-羟基丁-2-烯-1-基)-4-(4-羟基苯基)氮杂环丁烷-2-酮，结构如下：

海泽麦布为晶体粉末，易溶于甲醇，乙醇，四氢呋喃、异丙醇、丙酮、正丙醇、乙酸、正丁醇、乙酸乙酯、乙腈和N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，极难溶于水。

中国专利CN 104603104 B公开了海泽麦布的三种晶型及无定形物。并详细给出了晶型I的稳定性性质及制备方法。