[发明专利]含有三氮嗪杂环长链非天然手性氨基酸化合物和其胺的酸盐、制备方法及用途

说明书

本发明公开了一种含有三氮嗪杂环长链的非天然手性氨基酸及其胺的酸盐、用途。含有三氮嗪杂环长链的非天然手性氨基酸可用作氨基酸基元，融合到多肽及蛋白质中，进行快速生物连接和标记。制备的含有三氮嗪杂环长链的非天然手性氨基酸是一类全新的手性氨基酸化合物，相对于天然手性氨基酸，脂溶性高，生物相容性更好；引入的三氮嗪杂环比较稳定，与生物体内的水分子、氨基和巯基类分子不易进行亲核副反应，从而有利于生物正交反应；同时，三氮嗪杂环有较好的紫外吸收性能，便于生物活体监测。

技术领域

本发明属于化学生物学非天然手性氨基酸合成领域，尤其涉及一种含有三氮嗪杂环长链非天然手性氨基酸及其胺的酸盐、制备方法及用途。

背景技术

天然手性氨基酸是构建多肽和蛋白质的基本结构单元。但用天然手性氨基酸构建的多肽和蛋白质也存在一些问题，例如容易被体内的蛋白酶降解，不易通过血脑屏障，半衰期短的缺点；另外存在定点修饰困难的问题。因此在一个生物活性肽链上或蛋白质中引入合适的非天然氨基酸可以加强其抗降解能力，或者提高与受体的亲和力及生物利用度。也可以将非天然氨基酸引入到多肽或蛋白质中，对其进行定点修饰来研究生物学活性。但非天然手性氨基酸无法从自然界中获得，必须依赖人工合成。化学生物学家已经发展了近百种具有不同生理功能的可编码非天然手性氨基酸，其中类似于赖氨酸的非天然手性氨基酸就有二十多种(L.Wang,P.G.Schultz,Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,34–66；李劼，王杰，陈鹏，Acta Chim.Sin.2012,70,1439–1445；黄雨佳，王永，胡利明，秦学文，刘涛，Sci.Sin.Chem.2018,48,1394–1406)。尽管如此，结合生物多样性，发展新的非天然手性氨基酸仍然具有非常重要的意义。

最近美国J.A.Prescher、英国M.E.Webb和捷克M.Vrabel尝试利用1,2,4-三氮嗪与反式-环辛烯类化合物的反电子需求狄尔斯-阿尔德环加成反应(Inverse Electron-DemandDiels-Alder Cycloaddition，IED-DA)，发展新的生物正交反应(J.A.Prescher,etal.,J.Am.Chem.Soc.2015,137,8388-8391&M.E.Webb,et al.,Chem.Eur.J.2015,21,14376–14381&M.Vrabel,et al.,Chem.Sci.2017,8,3593–3598.)，其中一个Webb将三氮嗪衍生化为短链手性氨基酸。但这些1,2,4-三氮嗪要么富电子，要么在环的3,6-位连有双芳香基取代基团，造成室温环加成反应速率缓慢。因此迫切需要设计合成新型含有三氮嗪杂环长链的非天然手性氨基酸。

发明内容

本发明为克服现有技术的不足，提供一种含有三氮嗪杂环长链的非天然手性氨基酸及其胺的酸盐、用途。含有三氮嗪杂环长链的非天然手性氨基酸可用作氨基酸基元，融合到多肽及蛋白质中，进行快速生物连接和标记。

本发明的技术方案如下：含有三氮嗪杂环长链非天然手性氨基酸化合物，具有如下(I)化学结构：

其中：X为CH₂、O、S、Se；

R是CF₃、CF₂H、Ar¹SO₂CF₂、CN、Ar²SO₂、CO₂R¹、CONR²R³、P(O)(OR⁴)₂、SO₃R⁵；

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵选自C1～C6的烷基；