[发明专利](R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(四氢吡喃-4-氧基)乙-1-醇的制备方法

说明书

本发明公开了一种(R)‑2‑(2‑甲氧基苯基)‑2‑(四氢吡喃‑4‑氧基)乙‑1‑醇(化合物I)的化学‑酶法制备方法，该方法以化合物V为原料，经过卤代反应得到化合物IV，再经酮还原酶催化得到化合物III，然后在碱性条件下反应得到化合物II，最后与四氢吡喃‑4‑醇反应得到目标产物化合物I。本发明采用化学‑酶法工艺制备，技术路线简洁，反应条件温和，避免有毒的、危险系数较大的试剂的使用，且避免了拆分工艺，绿色环保，成本低廉，适合工业化生产。

技术领域：

本发明属于医药生化领域，具体涉及一种(R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(四氢吡喃-4-氧基)乙-1-醇的化学-酶法制备方法。

背景技术：

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种肝内脂肪积聚而导致的慢性进展性肝病，可导致炎症、肝纤维化及肝硬化。乙酰辅酶A羧化酶(ACC)是脂肪从头合成过程中的限速酶，NASH患者体内脂肪新生明显加快，因此，ACC抑制剂极有可能减少脂质的合成或加速其分解。由于中国NASH患者人数占全球患者的三分之一，国内对开发NASH疗法拥有巨大市场需求。

GS-0976是吉利德公司(Gilead Sciences)开发的一种治疗非酒精性脂肪性肝炎的乙酰辅酶A羧化酶ACC抑制剂。抑制ACC可以减少脂肪酸合成，从而降低肝脏脂肪含量和硬化程度，目前处于临床二期。

其中，化合物I：(R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(四氢吡喃-4-氧基)乙-1-醇(CAS:1434652-66-0)，是合成GS-0976的重要中间体。

同时，化合物I也是合成ND-646的重要中间体。

索尔克生物研究所和Nimbus Therapeutics公司在《Nature Medicine》上报道，通过小分子药物抑制肿瘤细胞的脂肪合成，可以在临床前肺癌模型中抑制肿瘤的生长。后来，Nimbus Therapeutics公司的研究人员成功开发出一种称为ND-646的ACC抑制剂，能够将移植入小鼠体内的非小细胞肺癌肿瘤的体积缩小接近三分之二。研究者们将ND-646与一种常规的非小细胞癌症治疗药物—卡铂联合使用时，抗肿瘤效果更佳：单纯使用卡铂治疗，肿瘤细胞的抑制率达到了50％；但联合ND-646治疗后，肿瘤细胞的抑制率竟达到了87％。

由于结构式I既是GS-0976的中间体也是ND-646的重要中间体，所以开发此化合物的制备工艺意义重大。但是目前公开报道的路线较少，且多为化学法制备。

专利CN108290902公开一种制备化合物I的方法，以邻甲氧基苯甲醛为原料，与三甲基碘化亚砜在NaH催化作用下生成化合物2，再与四氢吡喃-4-醇在FeCl₃催化下生成化合物3；化合物3与丁酸乙烯酯在脂肪酶的催化下生成手性化合物4；最后在碱性条件下反应得到目标产物化合物I。此条路线总收率仅为6.8％，且反应过程中用到NaH等危险试剂且有恶臭有毒的二甲硫醚释放，不能满足工业化生产的需要。

专利CN104105485公开一种制备该化合物的方法，以化合物2为原料，与四氢吡喃-4-醇在FeCl₃催化下反应，纯化得到外消旋产物。通过制备型手性HPLC分离对映异构体，产物仅为8％。

目前该化合物的不对称合成方法还未见报道。因此，开发一条环境友好，收率高，适合工业化生产的合成路线意义重大。

发明内容：

为了克服现有技术所存在的上述缺陷，本发明公开了一种(R)-2-(2-甲氧基苯基)-2-(四氢吡喃-4-氧基)乙-1-醇的化学-酶法制备方法。

具体工艺路线如下所示：