[发明专利]一种反式-4-羟基-5-氨基-1,2-恶嗪烷类化合物的合成方法

说明书

本发明属于化学制药和精细化工制备技术领域，具体涉及一种反式‑4‑羟基‑5‑氨基‑1,2‑恶嗪烷类化合物的合成方法，以N‑芳酰基‑3,6‑二氢‑1,2‑恶嗪环氧化物和有机胺为原料，以Salen‑Cr(III)为催化剂，于乙二醇二甲醚中40℃下反应，得到最终产物。本发明的反应原料制备方法简单，合成反式‑4‑羟基‑5‑氨基‑1,2‑恶嗪烷类化合物的反应条件温和，反应操作简单，合成产物为高度官能团化的1,2‑恶嗪烷，是潜在的医药合成结构单元，可用于多种化学转化，具有重要的应用价值。

技术领域

本发明属于化学制药和精细化工制备技术领域，涉及一种反式-4-羟基-5-氨基-1,2-恶嗪烷类化合物的合成方法。

背景技术

1,2-恶嗪烷是一类重要的六元氮氧杂环，其作为一种结构单元见于很多具有生物活性的天然产物分子。例如化学式(a)所示的FR900482是从一种链霉菌分离得到的天然产物，包含1,2-恶嗪烷结构，具有很强的抗菌和抗癌活性。又如化学式(b)所示的Phyllantidine，是从油柑属类植物中提取的天然生物碱，同样具有核心1,2-恶嗪烷骨架。另外，1,2-恶嗪烷中的氮氧键容易断开给出1,4-氨基醇类化合物，使得该类恶嗪同时是一类非常多功能的有机合成中间体。因此发展新的合成1,2-恶嗪烷的方法具有重要的应用价值和现实意义。

目前，合成1,2-恶嗪烷的方法可大致分为两种,一种是利用硝酮化合物的环加成反应。如方程式(1)所示，硝酮化合物与α-甲苯磺酰基氧代酮发生[3+3]环加成反应，可得到官能团化的1,2-恶嗪烷。该反应底物范围较窄，产率较低。

另一种合成1,2-恶嗪烷的方法是利用芳基亚硝基化合物与醛类化合物的反应。如方程式(2)所示，链状烯醛与芳基亚硝基化合物在L-脯氨酸催化下，可获得手性1,2-恶嗪烷。该反应同样底物范围较窄，且氮上的芳基不易脱除，不利于后期官能团转化。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：基于背景技术部分指出的1,2-恶嗪烷类化合物的重要性和目前合成方法的有限性，本发明提供一种新的高度官能团化1,2-恶嗪烷类化合物的合成方法，即一种反式-4-羟基-5-氨基-1,2-恶嗪烷类化合物的合成方法。

本发明提供的反式-4-羟基-5-氨基-1,2-恶嗪烷类化合物的合成方法如下：在氮气保护下，向无水乙二醇二甲醚中加入N-芳酰基-3,6-二氢-1,2-恶嗪环氧化物1、芳基胺或烷基胺、催化剂Salen-Cr(III)，搅拌条件下加热至40℃反应，薄层色谱跟踪反应，待反应结束后减压蒸馏除去有机溶剂，残留物以二氯甲烷和甲醇为洗脱剂，经硅胶色谱柱分离，得到N-芳酰基-反式-4-羟基-5-氨基-1,2-恶嗪烷类化合物2。

上述反应过程概括为如下反应方程式(3)：

N-芳酰基-3,6-二氢-1,2-恶嗪环氧化物1结构通式为：

其中，R¹为氢、甲氧基、硝基中任一种。

N-芳酰基-3,6-二氢-1,2-恶嗪环氧化物1可以方便地从相应的芳基甲酸S1经四步反应获得，如反应方程式(4)所示，芳基甲酸S1与草酰氯反应生成对应的芳基酰氯S2，然后与盐酸羟胺反应得到对应的羟胺化合物S3，接着用高碘酸钠氧化S3得到亚硝基中间体，与1,3-丁二烯(Butadiene)发生Diels-Alder反应得到N-芳酰基-3,6-二氢-1,2-恶嗪S4(参考文献Duangduan Chaiyaveij,Andrei S.Batsanov,Mark A.Fox,Todd B.Marder,AndrewWhiting.J.Org.Chem.2015,80,9518-9534.)，最后用间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)氧化得到N-芳酰基-3,6-二氢-1,2-恶嗪环氧化物1。