[发明专利]一种瑞舒伐他汀钙中间体化合物

说明书

本发明属于有机化学领域，具体公开了一种瑞舒伐他汀钙中间体化合物、其合成方法及其在制备瑞舒伐他汀钙中的用途，本发明制备瑞舒伐他汀钙中间体化合物的具体步骤包括：(1)化合物Ⅲ和5‑硫醇‑1‑苯基四氮唑在有机碱的作用下反应得到化合物Ⅱ；(2)化合物Ⅱ与氧化剂反应得化合物Ⅰ粗品。本发明制备的瑞舒伐他汀钙中间体化合物Ⅰ结构新颖、合成路线步骤短、反应条件温和、收率高、后处理方便。用化合物Ⅰ与瑞舒伐他汀侧链反应，反应条件温和、产物的收率纯度高，具有较好的工业化前景。

技术领域

本发明属于医药合成领域，涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体化合物、其合成方法和其在制备瑞舒伐他汀钙中的用途。

背景技术

瑞舒伐他汀钙是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，最早由日本盐野义制药株式会社开发，后来转让给阿斯利康公司。瑞舒伐他汀钙降脂效果显著，被誉为“超级他汀”。

瑞舒伐他汀钙化学名为：双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2：1)，CAS:147098-20-2。结构式如下：

瑞舒伐他汀钙的合成路线主要有两种：1992年，美国专利US5260440公开了瑞舒伐他汀钙及其制备方法，该专利为瑞舒伐他汀钙最早也是最基本的化合物专利。该合成路线为：首先将瑞舒伐他汀母核做成多取代甲醛，然后和侧链对接，经脱保护、顺式还原得到瑞舒伐他汀甲酯。该路线各步中间体均为油状物，需经柱层析纯化，溶剂用量大，不适合工业化生产。且羰基顺式还原不易控制，导致非对映异构体含量偏大。工艺路线如下所示：

美国专利US6844437、中国专利CN1145625C对US5260440合成方法进行了改进，将关键中间体做成叔丁酯([(4R,6S)-6-[(E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]亚乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧-4-基]乙酸叔丁酯)，通过重结晶纯化，关键中间体和成品的纯度有明显提高。但是，此合成路线将母核做成二苯基磷酸酯，通过wittig反应将母核和侧链对接，由于母核活性不高，需要在超低温条件下，使用强碱才能拔掉母核亚甲基上的质子，促进反应进行，条件苛刻，不适合放大生产。

专利US7312329对叔丁酯路线进行了改进，将母核做成季膦盐，提高了反应活性，不需使用六甲基二硅基氨基钠等强碱和超低温反应条件，有利于工业化生产。但母核与侧链的wittig反应选择性不高，产生大量的Z构型副产物，导致收率偏低，且Z构型副产物继续参与后续反应，导致瑞舒伐他汀钙Z型异构体杂质含量高。

Z构型副产物结构式如下：

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种瑞舒伐他汀钙中间体化合物，利用该中间体化合物可化学合成瑞舒伐他汀钙。

本发明的技术方案如下：

一种瑞舒伐他汀钙中间体化合物，其结构式如式I所示：

本发明还提供了一种式I化合物的合成方法，该合成方法主要包括以下步骤：

(1)化合物III和5-硫醇-1-苯基四氮唑在有机碱的作用下反应得到化合物II；

(2)化合物II与氧化剂反应得化合物I粗品。

所述化合物I粗品还可以经重结晶得化合物I精制品；

反应式如下：