[发明专利]BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸缩合杂质及其制备方法

说明书

本发明提供了磷酸西他列汀重要中间体BOC‑(R)‑3‑氨基‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)丁酸缩合杂质及其制备方法和用途。本发明提供BOC‑(R)‑3‑氨基‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)丁酸缩合杂质及其制备方法，对后续原料药的工业化生产具有重要的意义。

技术领域

本发明涉及有机合成药物化学领域，更具体而言，涉及一种磷酸西他列汀中间体BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸中杂质及其制备方法。此外，本发明还涉及一种通过控制该杂质含量控制西他列汀质量的方法。

背景技术

磷酸西他列汀(Sitagliptin phosphate)系美国Merck公司开发，于2006年10月通过FDA批准上市的第一个二肽基肽酶(DPP-IV)抑制剂，国家食品药品监督管理局已正式批准了商品名捷诺维(Januvia)在中国上市。

磷酸西他列汀(Sitagliptin phosphate)其结构如下：

BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸是磷酸西他列汀的关键中间体。其结构如下：

磷酸西他列汀主要用于治疗II型糖尿病，其单用或与二甲双胍，比格列酮合用都有明显的降血糖作用，且服用安全，耐受性好，不良反应少。

磷酸西他列汀治疗II型糖尿病药物一直处于热点用药之一，目前市售价格昂贵。

西他列汀的合成路线如下：

欧洲药典和美国药典规定磷酸西他列汀单一杂质小于0.10％，磷酸西他列汀纯度大于99.5％，含量要求98-102％。并列已知杂质如下：

根据其他专利(CN106349245A，WO2004085661、WO20053135、US2011213149、JMedChem,2005,48(1):141-151)报道和我们公司研发过程中发现，磷酸西他列汀的制备过程中，可能产生的杂质如下：

欧洲药典和美国药典要求磷酸西他列汀成品中单一杂质小于0.10％，成品严格的控制单一杂质，才能保证磷酸西他列汀质量的合格。

在杂质的控制和去除的过程中，可以通过控制原料和中间体中的杂质，避免原料和中间体中的杂质或生成新的杂质带入成品中，来控制成品中的杂质小于0.10％；也可以在最终成品中通过精制的方法来控制杂质小于0.10％。

对于其中的前述杂质A，可以通过精制的方法将最终成品中该杂质A的含量控制在小于0.10％，然而有可能精制后杂质A超过0.10％，还要经过返工再次结晶提纯。然而最终产物的精制方法除去杂质A，普遍收率偏低，成本偏高，不利于工业化生产。

发明人发现，如果在中间体BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸中控制某种缩合杂质，能够达到控制成品中的杂质A小于0.10％，就可以简化工艺，提高收率，降低成本。

发明内容

本发明的目的是提供一种BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸缩合杂质及其制备方法，并将其作为对照品，控制、检测最终产品纯度，为BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸中间体乃至最终产物磷酸西他列汀原料药进行有效控制夯实了基础。

在此基础上，本发明的一个目的是提供BOC-(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸的一种缩合杂质化合物以及上述缩合杂质化合物的制备方法。

本发明的第二个目的是提供上述缩合杂质化合物的用途。